|
|
117574, Москва, проезд Одоевского, дом 3 корп. 7, тел. (499) 400-27-54
Влияние препарата натриевой соли никотиноил гамма-аминомасляной кислоты на развитие отека головного мозга
удк 615.214.31.05:616.831-005.98
В.Е.Новиков, В.С.Яснецов
Смоленский медицинский институт, кафедра фармакологии
Одним из нерешенных вопросов проблемы отека головного мозга является патогенетически обоснованное лечение и профилактика этого состояния. Поскольку существующая терапия малоэффективна, поиск новых фармакологических средств для борьбы с отеком головного мозга остается актуальным.
По данным литературы, в процессах формирования и развития отека мозга важное значение имеет функциональное состояние ГАМК-эргической системы /I, 2/. Вещества с ГАМК-позитивным действием препятствуют формированию отека /3, 4/.
Мы исследовали влияние на развитие токсического и травматического отека мозга нового отечественного производного ГАМК-пикамилона.
Методы исследования
Опыты проведены на 152 белых беспородных крысах обоего пола массой
140 - 200 г. Токсический и травматический отек мозга вызывали по методикам, описанным в работе С.Н. Козлова /5/. Количественную оценку развития токсического отека проводили через 1 ч после введения никотина, травматического - через 7 сут после операции, определяя содержание общей воды в ткани и плотность мозгового вещества. Количество общей воды определяли по сухому остатку путем высушивания ткани до постоянной массы при 110°С. Плотность определяли по методике Laborit /б/. Содержание молочной и пировиноградной кислот в мозговой ткани исследовали энзиматическими методами /7/. Избыточный лактат определяли по формуле Huckabee /8/.
Пикамилон в дозе 5 - 500 мг/кг вводили внутрибрюшинно за 30 мин до введения никотина при токсическом отеке; при травматическом - за 30 мин до операции и затем ежедневно 1-2 раза в сутки в течение недели. Для сравнения аналогичные исследования проведены с пирацетамом.
Результаты исследования
Данные о влиянии пикамилона на развитие токсического отека мозга представлены в табл. 1. Введение пикамилона в дозах 5-50-100 мг/кг не ведет к каким-либо изменениям содержания воды в мозговой ткани и ее плотности. В дозах 200 и 300 мг/кг препарат также не нормализует содержания воды в ткани мозга. Плотность же мозгового вещества при этом достоверно повышается, но остается ниже контрольного уровня. И только в дозе 500 мг/кг пикамилон достоверно уменьшает количество воды в мозге до 78,13 + 0,24% и повышает плотность до 1,0404 + 0,0002 г/ см 3.
Таблица 1
Влияние пикамилона и пирацетама на развитие токсического отека головного мозга.
Препарат |
Доза, мг/кг |
Статистические показатели |
Общая вода, % |
Плотность мозга, г/см 3 |
Контроль |
|
M
+ m
n |
77,75
0,14
13 |
1,0412
0,0002
13 |
Никотин, 40мкг/кг |
|
M
+ m
n
p |
79,44
0,26
10
< 0,001 |
1,0385
0,0002
10
<0,001 |
Никотин на фоне:
пикамилона |
5 |
M
+ m
n
p 1 |
79,08
0,24
10
>0,05 |
1,0390
0,0002
10
>0,05 |
То же |
50 |
M
+ m
n
p 1 |
79,50
0,35
10
> 0,05 |
1,0390
0,0003
10
>0,05 |
То же |
100 |
M
+ m
n
p 1 |
79,12
0,24
10
>0,05 |
1,0391
0,0002
10
>0,05 |
То же |
200 |
M
+ m
n
p 1 |
78,75
0,26
8
>0,05 |
1,0396
0,0002
8
>0,01 |
То же |
300 |
M
+ m
n
p 1 |
78,58
0,33
8
>0,05 |
1,0399
0,0003
8
<0,001 |
То же |
500 |
M
+ m
n
p 1 |
78,13
0,24
8
<0,01 |
1,0404
0,0002
8
<0,001 |
Пирацетама |
500 |
M
+ m
n
p 1 |
78,71
0,28
8
>0,05 |
1,0389
0,0003
8
>0,05 |
Пирацетама |
1000 |
M
+ m
n
p 1 |
78,45
0,35
10
>0,05 |
1,0395
0,0003
10
<0,01 |
Примечание. Здесь и далее достоверность различий: p – с контролем; p 1 – с состоянием отека.
Пирацетам в дозе 500 мг/кг не вызывает достоверных изменений в уровне воды и плотности мозговой ткани. Лишь в дозе 1000 мг/кг он тормозит развитие токсического отека.
При травматическом отеке разовое ежедневное введение пикамилона в дозе 500 мг/кг не приводит к изменению уровня воды в мозге и плотности мозговой ткани. Двухразовое введение этой же дозы пикамилона сопровождается снижением количества воды до 78,15 + 0,26% и: увеличением плотности мозгового вещества до 1,0399 + 0,0003 г/см 3. Эти данные приближаются к нижним границам нормы (табл. 2).
Таблица 2
Влияние пикамилона и пирацетама на развитие травматического отека головного мозга.
Условия эксперимента |
Разовые дозы (мг/кг) и час-тота введений в сутки |
Статистические показатели |
Общая вода, % |
Плотность мозга, г/см 3 |
Контроль |
|
M
+ m
n |
77,75
0,14
13 |
1,0412
0,0002
13 |
Травма |
|
M
+ m
n
p |
78,92
0,23
10
< 0,001 |
1,0389
0,0002
10
<0,001 |
Травма на фоне:
пикамилона |
(500)
1 |
M
+ m
n
p 1 |
78,94
0,22
7
>0,05 |
1,0395
0,0002
7
=0,05 |
пикамилона |
(500)
2 |
M
+ m
n
p 1 |
78,15
0,26
6
<0,05 |
1,0399
0,0003
6
<0,01 |
пирацетама |
(1000)
2 |
M
+ m
n
p 1 |
78,58
0,44
5
>0,05 |
1,0392
0,0002
5
>0,05 |
Пирацетам в аналогичных условиях неэффективен.
При введении пикамилона интактным животным изменений в содержании общей воды и плотности мозга не обнаружено.
Развитие токсического и травматического отека мозга сопровождается выраженными изменениями в углеводном обмене (табл. 3). Значительно увеличиваются уровень лактата в мозговой ткани, коэффициент лактат/пируват, повышается избыточный лактат (эксцесс-лактат).
Таблица 3
Влияние пикамилона и пирацетама на концентрации лактата и пирувата в мозговой ткани при отеке головного мозга.
Условия эксперимента |
Статисти-ческие показатели |
Лактат |
Пируват |
Лактат |
Эксцесс-лактат, мкмоль/г |
мкмоль/г |
пируват |
Контроль
(интактные животные) |
M
+ m
n |
2,54
0,26
7 |
0,140
0,008
8 |
16,90
1,67
6 |
|
Токсический отек |
M
+ m
n
p |
5,73
0,36
10
< 0,001 |
0,146
0,008
12
> 0,05 |
41,55
2,61
10
<0,001 |
3,09 |
Пикамилон 500мг/кг
+ токсический отек |
M
+ m
n
p 1 |
5,08
0,14
9
>0,05 |
0,136
0,009
10
>0,05 |
37,56
2,32
9
>0,05 |
2,61 |
Пирацетам 1000 мг/кг
+ токсический отек |
M
+ m
n
p 1 |
4,92
0,32
7
> 0,05 |
0,128
0,009
7
> 0,05 |
39,15
2,61
7
> 0,05 |
2,58 |
Травматический отек |
M
+ m
n
p 1 |
4,86
0,27
11
< 0,001 |
0,112
0,009
10
> 0,05 |
43,50
1,77
10
< 0,001 |
2,79 |
Пикамилон 500 мг/кг
2 раза в сутки
+ травматический отек |
M
+ m
n
p 1 |
4,52 0,17
6
>0,05 |
0,124
0,005
6
>0,05 |
36,70
1,01
6
< 0,02 |
2,25 |
Пирацетам 1000 мг/кг
2 раза в сутки
+ травматический отек |
M
+ m
p 1 |
4,71
0,17
>0,05 |
0,119
0,008
>0,05 |
40,28
1,93
>0,05 |
2,52 |
Применение пикамилона для коррекции токсического и травматического отека мозга приводит к некоторому снижению коэффициента лактат/пируват и избыточного лактата в мозговой ткани. Отмечается тенденция к уменьшению содержания молочной кислоты.
Пирацетам вызывает слабое снижение избыточного лактата при токсическом отеке. Остальные показатели, несмотря на тенденцию к снижению, изменяются недостаточно.
Таким образом, проведенные исследования показали, что пикамилон в дозе
500 мг/кг (1: 10 ЛД 50) оказывает положительное влияние на развитие токсического и травматического отека головного мозга в эксперименте. Его введение уменьшает уровень воды в отечном мозге, повышает плотность мозговой ткани. Обнаружена способность пикамилона тормозить сдвиги в углеводном обмене при отеке мозга, но это действие выражено слабо.
Известный ноотропный препарат пирацетам (циклическая ГАМК) не каких преимуществ по сравнению с пикамилоном по влиянию на развитие отека головного мозга, а по некоторым показателям даже ступает ему.
Учитывая роль ГАМК-эргической системы в процессе формирования отека мозга, есть основания предполагать, что противоотечные свойства пикамилона связаны с активацией ГАМК-эргических структур.
Список литературы
1. Балаклеевский А. И. и др. - В сб.: Фармакологическая регуляция обменных процессов. - Л., I972. - С. 7.
2. Евстигнеев В. В. и др. - В сб.: Механизмы мозга в норме и патологии. - М., 1972. - С. 87.
3. Полунин Б. А., Туманов В. П., Авруцкий М. Я.// Бюл. экспер. биол. - 1979. - № 12. - С. 726.
4. Новиков В. Е. - В сб.: Научно-технический прогресс и методы исследования мозга. - Омск, 1982. - С. 59.
5. Козлов С. Н. Влияние нейролептических, адрено -, симпато - и холинолитических средств на развитие экспериментального отека мозга// Автореф. дис... канд. мед. наук. - М., 1978.
6. Labог it et al.//Agressologie. - 1965. - N 1. –P.97.
7. Асатиани В. С. Ферментные методы анализа, - М. 1969.
8. Huckabee W.E.//J.Clin. Invest. - 1958. - N 2. - P. 244.
|