УДК 615.214.31.07
Т.А.Воронина, Т.Л. Гарибова, И.В. Хромова, Т.С.Калинина
НИИ фармакологии АМН СССР, Москва
Целью настоящей работы явилось изучение в эксперименте на животных спектра ноотропной активности пикамилона в сравнении с изустными препаратами этого ряда: пирацетамом, меклофеноксатом, пиритинолом, деманолом ацеглюматом.
Материалы и методы
Исследования проводили в опытах на беспородных белых мышах-самцах массой 18 - 24 г. Пикамилон (субстанция), пирацетам (ноотропил, "Poifa", ПНР), меклофеноксат (центрофеноксин, "Germed", ГДР), пиритинол (энцефабол, "Merck", ФРГ), деманол ацеглюмат (клерегил, "Merck-cievenot", Франция), Ницерголин ("Фармахим", БНР) вводили животным внутрибрюшинно за 30 - 60 мин до эксперимента. Для оценки антиамнестического действия использовали методику условной реакции пассивного избегания (УРПИ) с последующим применением электрошока в качестве амнезирующего фактора по модифицированной методике Буреша и О. Бурешевой /1/. С этой целью животное помещали в светлый отсек двухкамерной установки и регистрировали латентное время захода в темный отсек камеры, где мышь получала однократный удар током через электродный пол (обучение). Непосредственно после обучения применяли электрошок. Воспроизведение рефлекса осуществляли через 24 ч после обучения. В другой серии опытов амнезию УРПИ вызывали внутрибрюшинным введением скополамина в дозе 2,5 мг/кг за 30 мин до обучения /2/.
Противогипоксические свойства препаратов изучали на моделях гипобарической и гемической гипоксии. Острую гипобарическую гипоксию создавали в проточной барокамере при условном подъеме животного на "высоту" 11000 м со скоростью 50 м/с /3/. Гемическую гипоксию вызывали внутрибрюшинным введением нитрита натрия в дозе 300 мг/кг. Влияние веществ на ориентировочно-исследовательское поведение дательную активность исследовали в открытом поле, миорелаксантные свойства - по способности животных удерживаться на вращающемся стержне /4/.
Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью метода Стъюдента и Уилкоксон-Уитни-Манна /5/.
Результаты и их обсуждение
Основным проявлением действия препаратов, относящихся к группе ноотропов, является их антиамнестический эффект, т.е. способность предупреждать или ослаблять нарушения обучения и памяти, вызванные различными повреждающими факторами. Показано, что проведение максимального электрошока сразу после обучения УРПИ у контрольных животных вызывает забывание навыка при воспроизведении через 24 ч после обучения, и мыши с коротким латентным временем заходят в темный отсек, где они накануне получили электроболевое раздражение. Пикамилон в дозе 10 мг/кг при введении животным до или после обучения и проведения максимального электрошока вызывал значительное, статистически значимое, увеличение латентного времени рефлекса по сравнению с контрольными животными. Пикамилон в других дозах (5 и 20 мг/кг) обладал меньшим эффектом (рисунок). Способность препарата предупреждать развитие ретроградной амнезии, вызванной максимальным электрошоком, свидетельствует о наличии у пикамилона, как и у других ноотропных препаратов - пирацетама, меклофеноксата, пиритинола, деманола ацеглюмата, ницерголина - антиамнестических свойств. Развитие антиамнестического эффекта пикамилона в зависимости от дозы имеет характерную для ноотропных препаратов куполообразную форму (см. рисунок).
При увеличении дозы пикамилона до 50 мг/кг выявляется его способность предупреждать амнезию, вызванную скополамином и выражающуюся в устранении нарушенного холинолитиком выполнения животным УРПИ (табл. 1). В этом тесте пикамилон не уступает по активности мелфеноксату и значительно превосходит по дозам пирацетам.
Таблица 1
Влияние препаратов на амнезию УРПИ у мышей, вызванную скополамином (2,5 мг/кг, внутрибрюшинно)
Препарат |
Доза, мг/кг (в/б) |
Латентное время рефлекса при воспроизведении УРПИ, с |
Контроль без амнезии
|
- |
112,5 ± 26,7 |
Контроль с амнезией (скополамин) |
2,5 |
50,0 ± 19,6 |
Пикамилон
+
Скополамин |
25,0
2,5 |
64,0 ± 16,6 |
Пикамилон
+
Скополамин |
50,0
2,5 |
80,6 ± 11,9* |
Контроль без амнезии
|
- |
91,5 ± 12,4 |
Контроль с амнезией (скополамин) |
2,5 |
17,2 ± 1,6 |
Пирацетам
+
Скополамин |
400,0
2,5 |
26,0 ± 9,2 |
Пирацетам
+
Скополамин |
800,0
2,5 |
60,5 ± 11,0* |
Контроль без амнезии
|
- |
87,1 ± 10,0 |
Контроль с амнезией (скополамин |
2,5 |
33,7 ± 5,9 |
Меклофеноксат
+
Скополамин |
50,0
2,5 |
65,2 ± 9,3* |
*Достоверность различий по сравнению с контролем с амнезией при p < 0,05
Изучение противогипоксических свойств пикамилона на двух моделях экспериментальной гипоксии не выявило у этого препарата в диапазоне доз от 50 до 200 мг/кг способности увеличивать продолжительность жизни животных в условиях гемической и гипобарической гипоксии (табл. 2, 3).
Таблица 2
Противогипоксический эффект препаратов на модели гипобарической гипоксии в опытах на мышах
Препарат |
Доза, мг/кг |
Резервное время, мин |
Контроль |
- |
11,5 ± 3,3 |
Пикамилон |
50 |
5,6 ± 3,3 |
Контроль |
- |
8,05 ± 3,4 |
Пикамилон |
200 |
4,6 ± 3,4 |
Контроль |
- |
9,7 ± 1,0 |
Пирацетам |
300 |
10,1 ± 1,2 |
Контроль |
- |
9,7 ± 1,0 |
Меклофеноксат |
100 |
9,6 ±3,5 |
Контроль |
- |
6,05 ± 2,7 |
Меклофеноксат |
200 |
11,1 ±3,4 |
Контроль |
- |
9,7 ±1,0 |
Пиритинол |
100 |
6,3 ±3,5 |
Контроль |
- |
5,75 ±2,7 |
Пиритинол |
200 |
8,9 ±3,5 |
Таблица 3
Противогипоксический эффект препаратов на модели гемической гипоксии ( NaNO 2 – 300мг/кг, п/к)
Препарат |
Доза, мг/кг |
Продолжительность жизни, мин |
Контроль |
- |
19,5 ± 2,7 |
Пикамилон |
100 |
17,5 ± 2,4 |
Контроль |
- |
20,4 ± 2,2 |
Пирацетам |
500 |
23,5 ± 2,8 |
Контроль |
- |
18,2 ± 4,4 |
Пирацетам |
1000 |
26,1 ± 4,7* |
Контроль |
- |
17,6 ± 2,2 |
Пиритинол |
100 |
19,6 ±2,2 |
Контроль |
- |
16,53 ± 2,0 |
Пиритинол |
200 |
24,04 ± 6,0* |
Контроль |
- |
16,31 ±2,7 |
Деманол ацетоглюмат |
400 |
18,49 ±3,3 |
*Достоверное отличие от контроля при p < 0,05
При исследовании влияния пикамилона на ориентировочно-исследовательское поведение и двигательную активность установлено, что препарат в дозе 50 мг/кг не оказывал влияния, а в дозе 200 мг/кг в значительной степени активировал поведение животных в условиях открытого поля. Это выражалось в увеличении в среднем в 2,4 раза всех показателей поведения: горизонтальных перемещений, вертикальной двигательной активности, обследования отверстий (табл. 4). Пикамилон в дозе 200 мг/кг не вызывал нарушений координации движений у мышей при тестировании на вращающемся стержне.
Таблица 4
Влияние пикамилона (200 мг/кг) на поведение мышей в условиях открытого поля
Препарат |
Количество |
горизонтальных перемещений |
вставаний на задние конечности |
заглядываний в отверстие в полу |
Контроль |
26 ± 17 |
12 ± 5 |
32 ± 18 |
Пикамилон |
92 ± 21* |
18 ± 9 |
62 ± 19** |
*Достоверное отличие от контроля при p 0,01;
**Достоверное отличие от контроля при p 0,05.
Таким образом, проведенные экспериментальные исследования позволили установить, что пикамилон обладает выраженным антиамнестическим эффектом, предупреждая развитие амнезии УРПИ, вызванной максимальным электрошоком или скополамином, в больших дозах активирует ориентировочно-исследовательское поведение в условиях открытого поля и не обладает побочными эффектами миорелаксантного характера. В сравнении с известными препаратами с ноотропным профилем действия эффективные дозы пикамилона, при которых наблюдается специфически антиамнестический эффект, ниже, чем у пирацетама, этирацетама /6/ анирацетама /7/, сопоставимы с эффектом меклофеноксата и деманола ацетоглюмата. Известно, что препараты с активирующим влиянием на микроциркуляцию в мозге с выраженной ноотропной активностью, такие как пиритинол, Ницерголин, винкамин, обладают противогипоксическим эффектом. Представленные экспериментальные результаты и данные литературы, в частности, свидетельствуют о том, что пиритинол эффективен в условиях гемической гипоксии, Ницерголин и винкамин увеличивают продолжительность жизни животных в условиях гипобарической, гемической гипоксии и аноксии /8, 9/. Возможно, исследования пикамилона с большим набором моделей гипоксии и использование различных доз позволят выявить его противогипоксические свойства.
В заключение следует отметить, что пикамилон обладает в эксперименте на животных ноотропным эффектом, который, по-видимому, является одним из важных компонентов в спектре его психотропной активности и в значительной степени определяет профиль его клинического применения.
Список литературы
1. Bures J., Buresova O.//J. с omp. Physiol. Psychol. - 1963. - Vol. 56. - P. 268 - 272.
2. Pieгсеу М . P. et al.//Brain research. - 1987. -Vol. 424. - P. 1-9.
3. Ван Лир Э., Стикней К. Гипоксия. - М., 1967 - С. 26 - 27.
4. Воронина Т. А. и др. Феназепам. - Киев, 1982. -С. 145 - 151.
5. Гублер Е. В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. - Л., 1978. - С. 72 - 76.
6. Sаг a S.//Psychopharmacology. - 1986. - Vol. 68. - Р 241.
7. С umin R. et al.//Psychopharmacology. - 1982. - Vol 78,-P. 104 - 111.
8. Nifcolov R.//Meth. and Find. Exptl. Clin. Pharmacol,- 1987. - Vol. 9. - P. 479 - 484.
9. Truс haund M.//Ann. Pharmaceutiques francaises. -1983 , Vol. 41. - P. 321 - 326.