Первичный и вторичный остеопороз: патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения

Оглавление:

1. Эпидемиология остеопороза и его медико-социальная значимость

2. Анатомо-физиологические особенности костной ткани

3. Патогенез ОП

4. Диагностика ОП

5. Лечение ОП

6. Симптоматическая терапия

7. Патогенетическая терапия ОП

8. Препараты эстрогенов для наружного применения

9. Гели

10. Накожные пластери

11. Препараты витамина D

12. Особенности лечения различных форм ОП

13. Профилактика ОП

14. Заключение

15. Список литературы

 

Эпидемиология остеопороза и его медико-социальная значимость

Остеопороз - системное заболевание скелета, характеризующееся снижением массы кости в единице объема и нарушением микро архитектоники костной ткани, приводящими к увеличению хрупкости костей и высокому риску их переломов. Это определение сформулировано на международных конференциях по остеопорозу (ОП) в Копенгагене (1990 г.) и Гонконге (1993 г.) и является в настоящее время общепринятым.

Остеопения - термин, употребляемый для обозначения снижения плотности рентгенологической тени (при стандартной рентгенографии костей) или снижения массы кости, определяемой методами количественной костной денситометрии. Остеопения - общий симптом метаболической остеопатии, которого недостаточно для установления окончательного диагноза. Развитие методов диагностических исследований и появление возможности измерять костную массу количественно в разных отделах скелета (фотонная или рентгеновская денситометрия, компьютерная томография) позволили более четко разграничить понятия "остеопения" и "остеопороз". Снижение костной плотности на 1-2,5 стандартного отклонения от нормативных показателей пика костной массы (SD) расценивается как остеопения, снижение более чем на 2,5 стандартного отклонения - как остеопороз. Термин "остеопения" ("остеопенический синдром") употребляется также и в случаях, когда установлены снижение плотности костей и даже наличие патологических переломов, но еще не проведена дифференциальная диагностика с другими видами метаболических остеопатии [16,24]. Таким образом, все виды уменьшения костной массы - приобретенное патологическое (остеопороз), физиологическое (возрастная атрофия) и уменьшенное костеобразование во время роста (гипостоз) - могут быть объединены под общим термином "остеопения" [24].

Согласно данным Всемирной Организации Здравоохранения, проблемы ОП как причины инвалидизации и смертности больных от переломов костей (особенно проксимальных отделов бедренных костей) занимают четвертое место среди не инфекционных заболеваний, уступая болезням сердечно-сосудистой системы, онкологической патологии и сахарному диабету. Это обусловлено широкой распространенностью ОП, его многофакторной природой, поздней диагностикой и несвоевременным началом лечения.

ОП - одно из наиболее распространенных метаболических заболеваний скелета, частота которого повышается с возрастом. Увеличение в послевоенные годы продолжительности жизни и развитых странах и связанный с этим быстрый рост числа пожилых людей, особенно женщин, приводят к значительному распространению ОП, делая его одной из важнейших проблем здравоохранения во всем мире [2].

Наиболее характерными переломами при ОП являются переломы проксимальных отделов бедра, тел позвонков и дистальных отделов костей предплечья, хотя могут встречаться переломы любой локализации. Переломы костей в старших возрастных группах значительно чаще встречаются у женщин. Более половины всех переломов костей среди взрослых может быть связано с ОП.

ОП выявлен у 75 миллионов человек в США, странах Европы и Японии вместе взятых. Каждая третья женщина после наступления менопаузы и более половины всех лиц в возрасте 75-80 лет страдают ОП. Последствия ОП в виде переломов тел позвонков и трубчатых костей обусловливают значительный подъем заболеваемости, инвалидности и смертности среди лиц пожилого возраста. Больные с переломами шейки бедра занимают 20% ортопедических коек в Великобритании, из них 80% составляют женщины старше 65 лет. Около 20% больных с переломами шейки бедра умирают в течение 6 месяцев после перелома, а из оставшихся - 50% становятся инвалидами. В США ежегодно регистрируется 1,5 миллиона переломов костей вследствие ОП. Затраты здравоохранения США на лечение остеопоротических переломов составляют 7-10 миллиардов долларов в год при населении 250 миллионов человек. В Великобритании стоимость лечения остеопороза и его осложнений - 614 миллионов фунтов в год при населении 50 миллионов человек [2,37].

Частота переломов бедра является одним из показателей распространенности ОП и значительно колеблется в разных странах: наиболее низкая в Южной Африке (6 на 1 000 000), наиболее высокая в Скандинавских странах (Швеция - 1391 на 100 000 населения старше 50 лет). Распространенность переломов бедра среди населения европейских стран уменьшается с Севера на Юг и с Запада на Восток. В России среди населения двух городов (Ярославль и Электросталь) частота переломов бедренной кости составила 61 на 100 000 [2].

Переломы тел позвонков являются одним из классических признаков ОП, а их последствия в виде болей в спине, нарушения функции и деформаций позвоночника определяют степень нетрудоспособности и важность этой проблемы для здравоохранения. По данным многоцентрового международного исследования, в котором принимала участие и Россия (Институт ревматологии РАМП), в большинстве стран Европы частота переломов тел позвонков у лиц и возрасте 50-79 лет составила 12%. Колебания варьировали от 6,2% в Чехии до 20,7% в Швеции.

Распространенность переломов тел позвонков в России составила 11,8% [2]. Частота переломов увеличивалась с возрастом, как у женщин, так и у мужчин, но у женщин этот подъем был более выражен.

Как указывалось, ОП - гетерогенное и многофакторное заболевание, в возникновении которого большую роль играют факторы риска и их сочетание у конкретного пациента.

Факторы риска ОП

I. Генетические

1. Этническая принадлежность (белая и азиатская расы)

2. Семейная агрегация

3. Пожилой возраст

4. Женский пол

5. Низкая масса тела

6. Низкий пик костной массы

7. Отсутствие генерализованного остеоартроза

II. Гормональные

1. Женский пол

2. Ранняя менопауза

3. Позднее начало менструаций

4. Длительные периоды аменореи до наступления менопаузы

5. Бесплодие

6. Заболевания эндокринной системы

III. Стиль жизни/особенности питания

1. Курение

2. Злоупотребление алкоголем

3. Злоупотребление кофеином

4. Сидячий образ жизни

5. Избыточная физическая нагрузка

6. Непереносимость молочных продуктов

7. Низкое потребление кальция

8. Избыточное потребление мяса

9. Дефицит витамина D

IV. Сопутствующие заболевания (см. классификацию ОП)
V. Длительное употребление лекарств

1. Глюкокортикоиды.

2. Тиреоидные гормоны.

3. Антикоагулянты (геиарин).

4. Антиконвульсанты.

5. Препараты лития.

6. Химиотерапия.

7. Метатрексат.

8. Циклоспорин А.

9. Препараты тетрациклина.

10. Диуретики (фурасемид).

11. Препараты фенотиазнна.

12. Антациды, содержащие алюминий.

13. Агонисгы гонадотропного н гоиадотропин-рилизинг гормона.

Классификация ОП

А. Первичный остеопороз

1. Постменопаузальный остеопороз (1 типа)

2. Сенильный остеопороз (2 типа)

3. Ювенильиый остеопороз

4. Идиопатический остеопороз

В. Вторичный остеопороз

I. Заболевания эндокринной системы

1. Эндогенный гиперкортицизм (болезнь и синдром Иценко - Кушинга)

2. Тиреотоксикоз

3. Гипогонадизм

4. Гиперпаратиреоз

5. Сахарный диабет (инсулинозависимый I типа)

6. Гипопитуитаризм, полигландулярная эндокринная недостаточность

II. Ревматические заболевания

1. Ревматоидный артрит

2. Системная красная волчанка

3. Анкилозирующий спондилоартрит

III. Заболевания органов пищеварения

1. Резецированный желудок

2. Малабсорбция

3. Хронические заболевания печени

IV. Заболевания почек

1. Хроническая почечная недостаточность

2. Почечный канальцевый ацидоз

3. Синдром Фанконн

V. Заболевания крови

1. Миеломная болезнь

2. Талассемия

3. Системный мастоцитоз

4. Лейкозы и лимфомы

VI. Другие заболевания и состояния

1. Иммобилизация

2. Овариоэктомия

3. Хронические обструктивные заболевания легких

4. Алкоголизм

5. Нервная анорексия

6. Нарушения питания

7. Трансплантация органов

VII. Генетические нарушения

1. Несовершенный остеогенез

2. Синдром Морфана

3. Синдром Эндерса-Данлоса

4. Гомоцистинурия и лизинурия

VIII. Медикаменты

1. Кортикостероиды

2. Антиконвульсанты

3. Тиреоидные гормоны

4. Иммунодепрессанты

5. Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона

6. Алюминий-содержащие антациды

Комментируя вышеприведенную классификацию ОП, необходимо отметить ее клиническую направленность. Данная редакция классификации была принята на заседании президиума Российской ассоциации по остеопорозу в январе 1997 года [8]. В Международной классификации болезней Х пересмотра различают ОП с патологическими переломами костей и ОП без патологических переломов.

По морфологическим критериям выделяют: трабекулярный, кортикальный и смешанный ОП.

По метаболической активности: ОП с высоким костным обменом, с низким уровнем метаболизма костной ткани и с нормальными показателями костного метаболизма.

Среди всех форм ОП преобладающей является первичный ОП (постменопаузальный и сенильный), составляющий 85% всех случаев ОП. Среди вторичного ОП наиболее распространен стероидный, ОП при эндокринных и ревматологических заболеваниях.

Анатомо-физиологические особенности костной ткани

Костная ткань представляет собой постоянно обновляющуюся динамическую систему, где в течение всей жизни происходят процессы ремоделирования: разрушение старой кости - костная резорбция, и образование новой кости - костеобразование, или костное формирование. В каждый момент времени костное ремоделирование происходит в отдельных единицах костной структуры - базисной многоклеточной единице (БМЕ), функцией которой является поддержание костного баланса [24,45].

Костная ткань состоит из клеточных элементов, межклеточного вещества - костного матрикса и минеральных компонентов. Костный матрикс образован коллагеновыми фибриллами, ориентированными в одном направлении. Кристаллы гидроксиапатита находятся на коллагеновых волокнах и в окружающем пространстве. Клеточный состав костной ткани представлен следующими элементами: остеобласты - крупные клетки с барофильной цитоплазмой, обладающие способностью к белковому синтезу (костеобразующие клетки); остеокласты - гигантские многоядерные клетки, рассасывающие костную ткань за счет лизосомальных ферментов; остеоциты - метаболически неактивные костные клетки, находящиеся в глубоко вмонтированных в кость малых остеоцитных лакунах, они происходят из части остеобластов, замурованных в собственном костном матриксе.

В костном ремоделировании запрограммирована определенная последовательность событий. Под влиянием комплекса стимулов группа стеокластов резорбирует кость. Пространство резорбированной кости покрывается остеобластами, которые формируют новообразованную кость (остеоид), подвергающуюся минерализации (рис. 1) [24,36,44].

Соотношение между резорбцией костной ткани и формированием новой регулируется ионами кальция, паратиреоидным гормоном, кальцитонином. метаболитами витамина D, а также половыми и тиреоидными гормонами, глюкокортикоидами, гормоном роста и инсулином, простагландинами и соответствующим местным действием цитокинов [44]. Биологический смысл феномена ремоделирования кости состоит в приспособлении механических свойств кости к постоянно меняющимся условиям окружающей среды. Рост и обновление скелета (для предотвращения "усталости" ткани) сопровождается регенерацией микроповреждений и поддержанием возможности перехода минералов в кровь и обратно. У взрослых остеобласты продуцируют чуть меньше костной ткани, чем требуется. Следствием этого является отрицательный баланс массы кости. Данный феномен извести как "ассоциированная с возрастом остеопения" [34].

В среднем пик костной массы формируется к 20 годам, затем наступает период относительного равновесия (плато), а с 35-40 лет начинается возрастная физиологическая потеря массы кости со скоростью 0,3-0,5% в год. После наступления менопаузы у женщин костные потери ускоряются до 2-5% в год, продолжаясь в таком темпе до 60-70 лет.

Установлено, что женщины в течение всей жизни в среднем теряют до 35% кортикальной и около 50% трабекулярной костной массы. У мужчин костные потери составляют 15-20% в кортикальной кости и 20-30% в трабекулярной костной ткани.

Патогенез ОП

Скорость потери костного вещества зависит от многих факторов (см. раздел "Факторы риска"). При любом патофизиологическом механизме масса костной ткани будет уменьшаться, достигая некоторого порогового значения, после которого наступает стадия переломов.

При ОП выделяют две главные характеристики костного обмена, каждая из которых приводит к снижению массы кости. Это ОП с высоким костным обменом, при котором высокая резорбция кости не компенсируется нормальным или повышенным костеобразованием, и ОП с низким костным обменом, когда скорость резорбции кости нормальна или снижена, а темп костеобразования замедлен. И та, и другая формы ОП могут проявляться как различные стадии остеопоротического процесса у одного больного [44].

В патогенезе постменопаузального ОП пусковым фактором является эстрогенная недостаточность, вызывающая резкое ускорение потери костной массы. Точный механизм влияния гипоэстрогемении на снижение массы кости еще не выяснен, однако доказано наличие эстрогенных рецепторов на остеобластах. Дефицит эстрогенов способствует продукции остеобластами фактора, стимулирующего активность остеокластов и их дифференцировку, что обусловливает повышенную резорбцию кости [23,36,44]. Предполагают, что недостаток эстрогенов способствует снижению секреции кальцитонина и повышенной чувствительности кости к резорбтивному действию паратиреоидного гормона [42,44,46]. Кроме того, в генезе постменопаузального ОП придается значение снижению абсорбции кальция в кишечнике и вторично обусловленному дефициту витамина D, а также многочисленным факторам риска, указанным выше [4,35,42]. На рис. 2 представлена схема патогенеза постменопаузального остеопороза [4].

В патогенезе сенильного ОП наряду с дефицитом половых астероидов и кальцитонина большие значение придают отрицательному кальциевому балансу, обусловленному дефицитом витамина D, сниженной абсорбции кальция в кишечнике, что в итоге приводит к развитию вторичного гиперпаратиреоза, повышенной резорбции костной ткани [4,36,44]. В табл. 1 и на рис. 3 перечислены факторы и причины сенильного ОП и дефицита витамина D [4].

Как для постменопаузального, так и для сенильного ОП в последние годы придается значение генетической предрасположенности. В связи с этим заслуживает внимания работа 1994 года, где предположено, что генетической детерминантой снижения массы кости и повышения частоты переломов костей является единственный ген, контролирующий выраженность рецепторов 1,25-дигидроксивитамина D3[55]. Установлено, что 16% популяции обладают генотипом ВВ. обусловливающим риск развития остеопороза. К 65 годам, т.е. в среднем на 11 лет раньше, чем в норме, женщины с измененным генотипом достигают порога, за которым появляется риск развития перелома позвонков (когда масса позвонков становится в два раза меньше этою значения для молодых здоровых женщин) [55]. Существует также 4-кратный риск перелома бедра, который может быть усугублен генетически детерминированной геометрией разных отделов бедренной кости [43].

Увеличение порозности корковой части кости при старческом остеопорозе и снижение объема регенерации при микропереломах вследствие снижения функции остеоцитов приводят к повышенной склонности к переломам [24,27,34,54]. Дефицит эстрогенов и активных метаболитов витамина D приводит к вышеописанным изменениям, а также к мышечной слабости, нарушениям нервно-мышечной координации и ранней деменции. Эти явления хорошо объясняют повышение частоты падений у пожилых людей и ослабление защитных механизмов при падениях [4,27,34].

Идиопатический ОП и ОП у мужчин. По данным эпидемиологических обследований, до 30% всех переломов шейки бедра встречаются у мужчин, а соотношение переломов позвонков у женщин и мужчин составляет 2:1 [27,37]. Однако, в отличие от женщин, у мужчин чаще имеет место вторичный ОП (до 78% случаев) [10]. В то же время в возрасте от 25 до 50 лет ОП чаще встречается у мужчин, вклад различных факторов риска в его развитие примерно одинаков у мужчин и женщин. Предполагают, что немаловажное значение в развитии ОП у мужчин имеют курение и злоупотребление алкоголем, сниженное всасывание кальция в кишечнике [56]. Одной из наиболее частых причин ОП у мужчин является гипогонадизм, который в большинстве случаев протекает малосимптомно. Рядом исследований было показано, что у лиц с ОП, сопоставимых по возрасту с контрольной группой, уровень тестостерона в крови достоверно ниже [27,32,44]. Тем не менее, при обследовании в ЭНЦ РАМН мужчин - ликвидаторов аварии на ЧАЭС в возрасте от 24 до 50 лет различий в уровне тестостерона у ликвидаторов с остеопенией и ОП и у лиц с нормальной плотностью костной ткани выявлено не было. На рис. 4 приведены факторы и звенья патогенеза ОП у мужчин.

Среди вторичных форм остеопороза наиболее распространен стероидный ОП, что связано с широким распространением глюкокортикоидной терапии, быстротой развития и выраженности этой формы ОП. Патогенез стероидного ОП сложен и многокомпонентен. Гиперкортизолемия оказывает прямое подавляющее действие на костеобразование и выработку коллагена, что подтверждается снижением уровня остеокальцина в крови (биохимического маркера костеобразования) и особенно выражено при эндогенном гиперкортицизме [16,50]. Действие кортикостероидов на костеобразование также может быть опосредовано через кальцитриол - 1,25(OH) ₂D ₃,: на остеобластах существуют специфические рецепторы к кальцитриолу, которые по механизму обратной связи регулируются кортикостероидами и, следовательно, при их избытке - слабо функционируют; с другой стороны, имеются данные о том, что терапия кальцитриолом при стероидном остеопорозе стимулирует коллагеновый синтез, продукцию щелочной фосфатазы и остеокальцина [50]. Определенный вклад в подавление костеобразования при гиперкортизолизме вносит снижение продукции тестостерона у мужчин, обусловленное как нарушением секреции гонадотропин-рилизинг гормона, так и прямым эффектом глюкокортикоидов на продукцию тестостерона в яичках. Другим, не менее важным механизмом развития остеопороза при гиперсекреции кортизола является повышение скорости резорбции костной ткани, обусловленное следующей цепью событий. Глюкокортикоиды снижают абсорбцию кальция в кишечнике, воздействуя на слизистую кишечника, что приводит к вторичному гиперпаратиреозу [10,16,50]; гиперкортизолемия способствует снижению тубулярной реабсорбции кальция и гиперкальциурии. При гиперкортицизме наблюдается снижение секреции кальцитонина [16], эстрадиола у женщин и эстрона у мужчин [50], которые являются ингибиторами резорбции костной ткани. Таким образом, отрицательный кальциевый баланс, приводящий к гиперсекреции паратгормона, недостаток продукции кальцитонина и эстрадиола и эстрона ведут к повышенной резорбции костной ткани. Также имеются экспериментальные данные о прямом стимулирующем действии кортикостероидов на костнорезорбирующие клетки - остеокласты. При стероидном остеопорозе в первую очередь поражаются губчатые кости (тела позвонков, ребра, кости таза). На рис. 5 приведена схема патогенеза остеопороза при гиперкортицизме.

Сахарный диабет и ОП. Как видно из классификации ОП, среди причин вторичного ОП заболевания эндокринной системы занимают ведущее место. Наиболее социально значимым и распространенным среди них является сахарный диабет. К настоящему времени установлено влияние сахарного диабета на возникновение остеопенического синдрома только для инсулинозависимой формы заболевания, тогда как ОП при сахарном диабете II типа встречается так же часто, как и в популяции [58]. В патогенезе ОП при сахарном диабете можно выделить несколько основных звеньев [25].

1. Абсолютный дефицит инсулина снижает выработку остеобластами коллагена и щелочной фосфатазы, необходимых для образования костного матрикса и его минерализации, уменьшается также стимуляция остеобластов, опосредованная через инсулиноподобные и другие факторы роста.

2. Прямое влияние высокой концентрации глюкозы за счет конечных продуктов гликозилирования может усиливать резорбцию кости остеокластами.

3. Вследствие сниженной секреции инсулина может иметь место недостаток активных метаболитов витамина D, что ведет к снижению всасывания кальция в кишечнике и усилению секреции и активности паратиреоидцого гормона (ПТГ), что, в конечном счете, создает отрицательный баланс кальция в организме и усиливает резорбцию костной ткани.

4. Роль осложнений сахарного диабета в развитии остеопении:

а) микроангиопатия сосудистого русла костей может нарушать их кровоснабжение;
б) гипогонадизм, особенно у пациентов, страдающих сахарным диабетом с раннего возраста, препятствует достижению нормального пика костной массы, как у юношей, так и у девушек;
в) при сахарном диабете I типа имеет место дефицит СТГ, необходимого для становления пика костной массы и развития скелета;
г) при сахарном диабете 1 типа часто имеет место дефицит массы тела, что является важным фактором риска низкой массы кости, что, возможно, опосредовано через снижение продукции эстрогенов и их метаболизм в жировой ткани.

Наряду с этими позициями такие осложнения сахарного диабета, как ретинопатия, нейропатия и ангиопатия, ведут к увеличению риска падений и вследствие этого к переломам костей. На рис. 6 схематически изображены основные звенья патогенеза ОП при сахарном диабете.

Патология щитовидной железы и костная ткань. Спектр клинических проявлений влияния избытка тиреоидных гормонов на костную ткань достаточно широк и охватывает как все случаи эндогенного гипертиреоза (диффузный токсический зоб, узловой токсический зоб, токсическая аденома щитовидной железы), так и ятрогенные формы (прием тиреоидных гормонов при гипотиреозе, узловом зобе, аутоиммунном тиреоидите, супрессивных доз тироксина после удаления карциномы щитовидной железы). Гипертиреоз ведет к повышению и ускорению метаболизма костной ткани за счет увеличения количества и активности остеокластов, нарушения соотношения резорбционных и костеобразующих пространств [1,16,44]. Увеличение резорбции костной ткани может быть причиной гиперкальциемии, которая встречается у 50% пациентов с гипертиреозом, при этом уровень ПТГ и активного витамина D-кальцитриола - снижен, уменьшена кишечная абсорбция кальция. Избыток тиреоидных гормонов также усиливает и остеобластическую функцию, что отражается в увеличении в крови маркеров костеобразования [44]. Однако усиление костеобразования не компенсирует резкого повышения костной резорбции и увеличения скорости ремоделирования, в результате уменьшается масса кости. Следует отметить, что наиболее подвержены ОП при избытке тиреоидных гормонов женщины в постменопаузе, больные с длительно не леченным или рецидивирующим тиреотоксикозом, а также лица, получающие тиреодные гормоны в супрессивных дозах (более 150 мкг тироксина ежедневно) и/или длительное время (более 10 лет). При гипертиреозе поражаются как кости с трабскулярным типом строения (тела позвонков, кости таза), так и кортикальные костные структуры (проксимальные отделы бедренной кости, дистальные отделы предплечья) [1,24].

Гиперпаратиреоидная остсодистрофия является следствием первичного либо вторичного гиперпаратиреоза. Если раньше первичный гиперпаратиреоз считали редким заболеванием, то в связи с развитием и совершенствованием диагностических технологий и возможностью распознавания болезни на более ранних стадиях распространенность этого заболевания составляет 0,2% населения, особенно старших возрастных групп, а заболеваемость (по данным клиники МЭЙо - США) - до 27,7 случаев на 100 000 населения в год [16]. В нашей практике все чаще выявляются случаи костной формы гиперпаратиреоза мягкого течения при обследовании пациентов, обратившихся по поводу постменопаузального и сенильного ОП. В патогенезе этого заболевания главную роль играет избыточная секреция ПТГ аденомой или гинерплазированной тканью околощитовидных желез, что ведет к резкой активизации костного обмена со значительным преобладанием костной резорбции, рассасывание старой кости опережает образование новой костной ткани. Возникает генерализованный остеопороз и/или фиброзный остеит; происходит вымывание кальция из костного депо, определяется резко выраженная гиперкальциемия. Влияние ПТГ на почки проявляется его фосфатурическим эффектом, обусловленным снижением реабсорбции фосфата в проксимальных канальцах, что приводит к гипофосфатемии, а также кальциурическим действием на уровне дистальных канальцев. Основным проявлением костной формы первичного гиперпаратиреоза являются прогрессирующая остеопения (по нашим данным, потери массы кости могут достигать 60% от возрастной нормы) и патологические переломы трубчатых костей, ребер и тел позвонков.

Остеопороз при гипогонадизме. Половые гормоны играют важную роль в развитии, созревании скелета и поддержании костной массы. Ключевым моментом в патогенезе гнпогонадального ОП является дефицит эстрогенов у женщин и андрогенов у мужчин (при любом происхождении гипогонадизма: гипер- и гипогонадотропном, гиперпролактинемическом, врожденном или приобретенном). Тем не менее, ОП при гипогонадизме редко достигает такой степени, как постменопаузальный ОП у женщин и сенильный или идиопатический - у мужчин. Выраженность гнпогонадального ОП в значительной степени зависит от возраста возникновения гипогонадизма, от адекватности и времени начала заместительной терапии половыми гормонами. Механизм костных потерь при гипогонадизме у женщин сходен с таковыми при постменонаузальном ОП и часто протекает с преобладанием резорбции костной ткани. Исключение составляет гиперпролактинемический гипогонадизм, где нами и большинством других исследователей выявлено снижение костеобразования, сопровождающееся снижением уровня остеокальцина в крови [16]. Гистоморфометрическая гетерогенность гипогонадального ОП у мужчин может отражать постепенный переход от остеокласт до остеобластзависимых потерь массы кости с течением времени. Дефицит тестостерона также может уменьшать секрецию кальцитонина, нарушать синтез кальцитриола [27].

Изменения костной ткани при нарушении секреции соматотропного гормона. Недостаточность соматотропного гормона (СТГ) в течение длительного времени распознавалась только в детском возрасте. Получены убедительные данные, показывающие, что заместительная терапия СТГ эффективно стимулирует рост и позволяет во многих случаях достигать нормальных конечных показателей физического развития. До недавнего времени СТГ не рассматривали как важный гормональный регулятор у взрослых людей, не проводилось лечение детей с недостаточностью СТГ после достижения ими совершеннолетия, а также лечение больных гипопитуитаризмом, заболевших во взрослом возрасте. Однако в 1989 г. при использовании двойного слепого метода с применением плацебоконтроля была выявлена эффективность заместительной терапии СТГ у взрослых с недостаточностью гормона роста [31]. Недостаточность СТГ диагностируется только при проведении функциональных тестов (например, стимулирующие пробы с инсулиновой гипогликемии, проба с клофелином). Большинство случаев недостаточности гормона роста, приобретенной во взрослом возрасте, чаще связаны с наличием гипофизарных и окологипофизарных опухолей и/или являются следствием их лечения. Влияние СТГ на метаболизм костной ткани не ограничивается препубертатным периодом. Предполагается реализация действия СТГ через увеличение доступности минералов либо непосредственное влияние на пролиферацию остеобластов. В подтверждение первого пути показано, что СТГ, действуя через инсулиноподобный ростовой фактор 1 (ИРФ-1), активирует 1a-гидроксилазу почек, превращающую транспортную форму витамина D в его активный метаболит, вследствие чего увеличивается абсорбция кальция и фосфатов в кишечнике [31]. Рецепторы к СТГ опосредуют его прямое влияние на пролиферацию остеобластов. Клинически у больных с недостаточностью СТГ снижается плотность костной ткани, что приводит к развитию остеопении как в позвоночнике, так и в трубчатых костях. Имеется ряд сообщений о снижении минеральной плотности костей позвоночника (на 10-20%) и предплечья (на 20-30%) как у лиц, имеющих с детства недостаточность СТГ, так и у больных с приобретенным во взрослом возрасте гипопитуитаризмом и недостаточностью СТГ. В немногочисленных работах показано, что при лечении гормоном роста взрослых с недостаточностью СТГ, наряду с улучшением общего состояния, увеличивается плотность костей, что сопровождается возрастанием в крови уровня остеокальцина [39]. Степень снижения плотности костной ткани у больных с недостаточностью СТГ позволяет предположить высокую вероятность возникновения у них остеопоротических переломов костей, хотя это нуждается в подтверждении.

При акромегалии, т. е. избыточной секреции гормона роста, часто выявляются изменения со стороны костной и хрящевой ткани. Поскольку общеизвестно стимулирующее действие СТГ на хрящевой и костный рост, не вызывают удивления характерные для акромегалии хрящевые и костные разрастания, патогмоничные для этих больных тяжелые остеоартрозы, остеохондроз и деформирующий спондилез. Однако значительно менее известны остеопоротические изменения костей при акромегалии. Некоторые исследователи продемонстрировали увеличение костного обмена при акромегалии, что сопровождалось увеличением, с одной стороны, уровня остеокальцина, с другой - экскреции оксипролина, кальция и пиридинолина (маркёров костной резорбции) с мочой [41]. Более противоречивы данные о плотности костной ткани при акромегалии: одни авторы находили увеличение костной плотности, как в позвоночнике, так и в периферических отделах скелета, другие - признаки остеопении в позвоночнике и уплотнение костей предплечья. Однако те исследователи, которые анализировали отдельно показатели у больных с не осложненным течением акромегалии и у пациентов с гипогонадизмом и другими проявлениями гипопитуитаризма, убедились, что наличие гипогонадизма у больных с акромегалией способствует развитию остеопении [41].

Остеопенический синдром при гипопитуитаризме. Механизмы развития ОП при гипопитуитаризме могут включать в себя следующие звенья патогенеза:

1. Эффекты СТГ-недостаточности.

2. Влияние гипогонадотропного гипогонаднзма, клиническими проявлениями которого у мужчин и женщин часто манифестирует гипопитуитаризм.

3. Действие па костную ткань тиреоидной недостаточности, при которой отмечается замедление процессов костного ремоделирования, а также влияние заместительной тнреоидной терапии па костную ткань.

4. Гипокорткцизм и воздействие глюкортикоидов в дозах заместительной терапии.

Однако данные литературы и результаты исследований пациентов с гипопитуитаризмом в ЭНЦ РАМН свидетельствуют, что характер нарушений костного метаболизма и выраженность остеопенни, прежде всего, зависят от характера исходного заболевания, степени развития гипогонадизма, дефицита гормона роста и возраста развития заболевания и гормональной недостаточности [22,39]. Влияние заместительных доз глюкокортикоидной и тиреоидной терапии при гипопитуитаризме на костную ткань невелико.

ОП при ревматических заболеваниях. Воспалительные ревматические заболевания являются распространенными болезнями для человека и представляют собой уникальную возможность для изучения роли иммунных медиаторов и факторов роста в патогенезе остеопороза [10,53]. Риск развития ревматических болезней и ОП значительно выше у женщин, что может свидетельствовать о роли гормональных воздействий в развитии этих болезней. С другой стороны, в ревматологии наиболее часто для лечения применяются глюкокортикоиды, что значительно увеличивает риск развития ОП [7,10].

При ревматоидном артрите выделяют периартикулярный и генерализованный ОП. Периартикулярный ОП относится к числу наиболее ранних признаков ревматоидного артрита и связан, по мнению большинства исследователей, с синтезом противовоспалительных цитокинов в синовиальной оболочке. Генерализованный ОП, развивающийся на более поздних стадиях болезни, рассматривают как следствие хронического ревматоидного воспаления и нарушения функциональной активности больных. Установлено, что потеря массы кости при ревматоидном артрите связана также с возрастом, полом больных, длительностью заболевания, активностью воспалительного процесса, особенностями проводимой терапии [10]. Существует мнение, что низкие дозы (заместительные) глюкокортикоидной терапии могут обладать определенным антиостеопоротическим эффектом за счет улучшения подвижности суставов и уменьшения воспаления. Тем не менее, длительный прием глюкокортикоидов в дозах более 7,5 мг в сутки значительно усугубляет потери массы кости при ревматоидном артрите.

Истинная распространенность ОП при системной красной волчанке (СКВ) и риск переломов костей неизвестны. Предполагают, что развитие ОП при СКВ обусловлено следующими механизмами [10]: 1) активностью воспалительного процесса; 2) снижением функции яичников у женщин и гипогонадизмом у мужчин; 3) поражением почек, вызывающим нарушение 1a-гидроксилирования витамина D; 4) развитием вторичного гиперпаратиреоза; 5) ограничением подвижности и инсоляции пациентов; 6) лечением глюкокортикоидами, гепарином, непрямыми антикоагулянтами и др.

OП является частым осложнением анкилозирующего спондилоартрита (болезни Бехтерева). На относительно ранних стадиях болезни наблюдается снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в позвоночнике и проксимальных отделах бедра, но не в костях запястья. По мере прогрессирования заболевания снижение МПКТ в позвонках может нивелироваться, но нарастают костные потери в проксимальных отделах бедра.

Остеопения при заболеваниях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и биллиариой системы. При большинстве заболеваний ЖКТ, печени и поджелудочной железы нарушаются всасывание и обмен витамина D и его метаболитов, а также имеет место малабсорбция кальция. Преобладание того или иного типа метаболической остеопатии определяется длительностью, характером патологического процесса, выраженностью синдрома малабсорбции. Так, остеопения реже встречается при заболеваниях поджелудочной железы и достигает 50-70% у пациентов с энтеропатиями, резецированным желудком, после операций обводного анастомозирования при хирургическом лечении ожирения [16]. Так, например, после операции на желудке развитие остеопении обусловлено ограничением в наборе продуктов и количестве пищи для предотвращения диареи и демпинг-синдрома; быстрым транзитом пищи, анатомическими изменениями в ЖКТ, приводящими к нарушению всасывания витамина D и его метаболитов. После резекции желудка остеопения развивается в среднем через 5 лет, начинается постепенно и ассоциируется с ОП, но с течением времени дефицит витамина D становится более выраженным и может развиться остеомаляция. При заболеваниях желчного пузыря и печени случаи остеопороза или остеомаляции относительно редки, исключение составляет биллиарный цирроз печени.

Костные нарушения при алкоголизме прежде всего можно связать с прямым подавляющим действием этанола на костеобразование, а также с развитием анорексии при алкоголизме, панкреатита и, в ряде случаев, с циррозом печени. Также может иметь значение нарушение метаболизма кортизола в печени и развитие метаболического гиперкортицизма и гипогонадизма.

Остеопенический синдром при патологии почек. Болезни почек, оказывающие выраженное влияние на костную ткань, можно разделить на две большие группы: заболевания, связанные с повреждением канальцевых функций (синдром Фанкони и ренально-тубулярный ацидоз), и хроническая почечная недостаточность (ХПН), развившаяся вследствие патологии почек, связанной с повреждением клубочков или канальцев [16]. Наиболее часто в настоящее время встречается почечная остеопатия, развивающаяся на фоне ХПН в связи с широким внедрением в клиническую практику гемодиализа, перитонеального диализа и пересадки почки. Раньше больные с ХПН умирали прежде, чем разовьются тяжелые поражения скелета. Снижение функции почечных клубочков приводит к гиперфосфатемии, что, в свою очередь, обусловливает увеличение секреции ПТГ. Повышению продукции последнего способствует снижение синтеза кальцитриола в почках за счет уменьшения выработки в них 1a-гидроксилазы. Дефицит кальцитриола уменьшает всасывание кальция в кишечнике, приводит к гипокальциемии и развитию остеомаляции. Гипокальциемия дополнительно стимулирует выработку ПТГ, что способствует усиленной костной резорбции и остеокластическому разрушению костной ткани (вторичный гиперпаратиреоз) [15,24]. Дополнительным фактором почечной остеопатии у больных, находившихся на пограммном гемодиализе, являлась интоксикация алюминием вследствие высокого содержания его в диализате [24]. В настоящее время при использовании для диализата дистиллированной, а не водопроводной воды значение этого фактора нивелировано. В результате приведенной выше цепи событий при ХПН конечным проявлением повреждения костной ткани могут быть гиперпаратиреоидная остеодистрофия, остеопороз и остеомаляция. На рис. 7 приведена схема патогенеза почечной остеопатии [24].

Диагностика ОП

Диагностический поиск предполагает решение следующих задач:

1. Установление остеопении (симптома сниженной плотности костей) и выявление ее осложнений - переломов костей.

2. Оценка уровня метаболизма в костной ткани путем исследования биохимических и/или морфологических маркёров костной резорбции и костеобразования, а также показателей кальциевого обмена.

3. Выяснение причин остеопении и дифференциальная диагностика с другими формами метаболических остеопатий. В табл. 2 приведены методы диагностики ОП.

Клинические проявления ОП. Почти в 50% случаев ОП протекает бессимптомно или малосимптомно и выявляется уже при наличии переломов костей. При подозрении на ОП необходимо тщательно собрать анамнез, расспросив о наличии вышеуказанных факторов риска, характере болевого синдрома в костях (если таковой имеется), а также о перенесенных переломах костей и обстоятельствах, при которых они произошли. Для постменопаузального, астероидного и гипогонадального ОП характерны преимущественные потери трабекулярной костной ткани и соответственно переломы тел позвонков, ребер и переломы лучевой кости в "типичном месте" (ОП 1 типа). Поражение костей с преобладанием кортикальной костной ткани свойственно сенильному ОП, гиперпаратиреозу и тиреотоксикозу (ОП 2 типа), при этом чаще встречаются переломы трубчатых костей и шейки бедра; но нередки (особенно в старших возрастных группах) переломы тел позвонков. У многих пациентов с ОП имеются жалобы на боли в спине, усиливающиеся после физической нагрузки, при длительном пребывании в одном положении (стоя или сидя). Эти боли облегчаются или исчезают после отдыха лежа. Выраженность болевого синдрома может быть неодинаковой не только у разных больных, но и у одного и того же больного в разные периоды болезни. При осмотре необходимо обращать внимание на изменение осанки пациента, деформацию грудной клетки, снижение роста, образование кожных складок на боковой поверхности грудной клетки, нарушения походки.

Топическая диагностика остеопении. Наиболее распространенным методом диагностики остеопении является визуальная оценка рентгенограмм скелета, но этот метод обладает низкой чувствительностью. А.И. Бухман (1975 г.) по рентгенологическим признакам выделял минимальную, небольшую, умеренную и резко выраженную остеопению. что соответствует степеням тяжести остеопении по Kruse (1978) (табл. 3).

Тем не менее, стандартная рентгенография позволяет довольно надежно распознавать ОП и оценивать его выраженность в диафизах трубчатых костей на основании такого объективного симптома, как истончение кортикального слоя, что приводит к изменению костного индекса-соотношения между диаметром кости и толщиной ее кортикальной части. При своей простоте этот метод определяет лишь выраженные стадии ОП и не годится для оценки динамики изменений в костной ткани. Признаком компрессионного перелома тела позвонка считается снижение высоты тела позвонка, появление клиновидной или двояковогнутой деформации (рыбьи позвонки) (табл.3). Снижение высоты тела позвонка на 15% и более (или более 4 мм) в течение первого года после установления диагноза ОП может быть критерием нарастания остеопении в динамике [9]. К сожалению, рентгенологически диагноз ОП может быть поставлен, когда уже 20 - 30% массы кости потеряно, в значительной степени установление диагноза ОП зависит от квалификации рентгенолога.

По рентгенологическим признакам дифференциальный диагноз постменопаузального и сенильного остеопороза надо проводить с остеомаляцией, гиперпаратиреозом, почечной остеопатией, с костными метастазами. Рентгенологически выявляемая остеопения не позволяет дифференцировать форму метаболических остеопатии, хотя некоторые виды остеопенического синдрома имеют свои рентгенологические особенности [9]. При остеомаляции наблюдаются зоны Лоозера или зоны костной перестройки по типу псевдопереломов. Они обычно симметричны и часто располагаются в костях таза, шейки бедра. Линии перелома в этих случаях могут не распространяться на весь поперечник кости. Характерна "размытость" рисунка костей, практически не дифференцируются кортикальные и трабекулярные структуры, что наиболее наглядно видно на боковых рентгенограммах позвоночника (отсутствует склероз субхондральных пластинок). Для гиперпаратиреоза характерны субпериостальная костная резорбция средних и концевых фаланг кистей, появление в длинных костях участков просветлений, называемых литическими полями или кистами. При почечной остеопатии на рентгенограммах отмечается спонгионизация кортикального слоя фаланговых костей, акроостеолиз и субпериостальная резорбция. Встречаются остеолиз в области акромиально-ключичных суставов и симфиза, обызвествление мягких тканей, сосудов, а также лоозеровские зоны перестройки. Рентгенологические признаки метастазировання - поражение дорсальной части тел позвонков, смазанность корней дужек, эрозии кортикального слоя, нерегулярная структура и быстрое прогрессирование компрессий[9].

В настоящее время для ранней диагностики ОП используются различные методы количественной костной денситометрии, позволяющие выявить уже 2 - 5% потери массы кости, оценить динамику плотности костной ткани в процессе развития заболевания или эффективность лечения. Применяются изотопные методы (моно- и двухфотонная абсорбциометрия), рентгеновские (моно- и двухэнергетическая абсорбциометрия, количественная компьютерная томография) и ультразвуковые [3,14,28]. С помощью монофотонной, моноэнергетической и ультразвуковой денситометрии исследуют периферические отделы скелета. Эти методы наиболее подходят для скрининга ОП или предварительного диагноза. Наиболее универсальным является применение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA), позволяющей измерять содержание костного минерала в любом участке скелета, а также определять содержание солей кальция, жира и мышечной массы во всем организме; аксиальная компьютерная томография измеряет MПKT поясничных позвонков, разделяя трабекулярные и кортикальные костные структуры, измеряя объемные показатели г/см ³ [3]. Стандартными (автоматическими) программами для DEXA денситометров являются программы для поясничных позвонков, проксимальных отделов бедра, костей предплечья и программа "все тело". Наряду с абсолютными показателями плотности кости в г/см ³ исследуемого участка в результатах денситометрии автоматически вычисляется Z-критерий в процентах от половозрастной популяционной нормы и в величинах стандартного отклонения от нее (SD). Также рассчитывается и Т-критерий - в процентах или величинах SD от пиковой костной массы лиц соответствующего пола [14]. По Т-критерию оценивается выраженность остеопении или ОП по рекомендациям ВОЗ. В данном случае под термином остеопения обозначается доклиническая стадия ОП. Величина SD по Т-критерию до -1 трактуется как норма, от -1 до -2,5 - как остеопения, -2,5 и более - как установленный ОН. Величины стандартного отклонения костной плотности при разных стадиях остеопороза отражены в табл. 4 [28].

На рис. 8,а представлена денситограмма поясничных позвонков пациентки с постменопаузальным остеопорозом, а на рис. 8,б - денситограмма проксимальных отделов бедра пациентки с первичным гиперпаратиреозом.

Современные денситометры представляют собой большое достижение науки и техники и дают возможность значительно улучшить диагностику ОП, особенно на ранних стадиях. Однако необходимо помнить, что они являются узкоспециализированными приборами, позволяющими косвенно следить за насыщенностью костной ткани минеральными солями, определяющими механическую прочность костей. При анализе результатов костной денситометрии в сопоставлении с клинической картиной и рентгенологическими данными следует учитывать, что наличие остеоартроза, деформирующего спондилеза со сколиозом, кальцификации мягких тканей и переломов в месте исследования может искажать показатели плотности кости в сторону их увеличения [9,28]. Также целесообразно подчеркнуть, что остеоденситометрия сама по себе не дает возможности поставить нозологический диагноз и не заменяет рентгенологического исследования. В табл. 5 представлены основные типы остеодснситометров и некоторые их характеристики.

Метаболическая характеристика остеопатии. Методы оценки состояния метаболизма костной ткани можно разделить на три группы: 1 - показатели кальций-фосфорного обмена (табл. 6); 2 - биохимические маркёры костного метаболизма; 3 - морфологические параметры обмена в костной ткани.

В 1 группе можно выделить обязательные методы исследования, к которым относят определение в крови общего или ионизированного кальция, фосфора, а также исследование суточной экскреции кальция и фосфора или их исследование в моче натощак по отношению к экскреции креатинина. Измерение уровня паратиреоидного гормона, кальцитонина и активных метаболитов витамина D проводится по строгим показаниям и доступно небольшому числу лабораторий [16].

Биохимические маркёры костного метаболизма исследуют для оценки скорости протекания процессов костного ремоделирования и диагностики ОП с высоким или низким темпом костного обмена или разобщенности или дисбаланса его составляющих" костной резорбции и костеобразования [5]. К маркёрам костеобразования относят активность обшей щелочной фосфатазы в крови и ее костного изофермента, остеокальцин (гла-протеин, синтезируемый остеобластами), пропептид человеческого коллагена 1 типа. Золотым стандартом среди маркёров костеобразования в настоящее время признают исследование остеокальцина. К маркёрам резорбции костной ткани относят экскрецию оксипролина с мочой, активность кислой тартратрезистентной фосфатазы и определение пиридинолина. деоксипиридинолина и N-концевого телопептида в моче натощак. Наиболее информативным маркёром костной резорбции является деоксипиридинолин [5]. В табл. 7 представлены измеряемые к настоящему времени показатели костного обмена.

При остеопенических процессах неясного происхождения важную роль в дифференциальной диагностике играет биопсия костной ткани из гребня крыла подвздошной кости. Она позволяет различить ОП и остеомаляцию, а также другие виды патологии костной ткани, гистоморфометрические исследования биоптата уточняют тип обмена в костной ткани.

Дифференциальный диагноз первичного ОП при отсутствии признаков заболеваний, характеризующихся развитием вторичного ОП, но биохимическим показателям, прежде всего, проводят с остеомаляцией, костной формой первичного гиперпаратиреоза, почечной остеодистрофией, миеломной болезнью и костными метастазами. В табл. 8 приведены дифференциально-диагностические критерии основных метаболических остеопатии по биохимическим показателям. На рис. 8 представлен алгоритм диагностики и дифференциального диагноза различных форм, метаболических остеопатии [16].

Лечение ОП

Основными задачами лечения ОП являются:

1. замедление или прекращение потери массы кости (в идеале ее прирост);

2. предотвращение возникновения новых переломов костей;

3. нормализация процессов костного ремоделировання;

4. уменьшение болевого синдрома, расширение двигательной активности;

5. улучшение качества жизни пациента.

Выделяют три аспекта лечебных мероприятий по отношению к ОП. Патогенетический принцип является основным в лечении ОП, он направлен на нормализацию составляющих костного ремоделирования - подавление повышенной костной резорбции или стимуляцию костеобразования. Этиологический аспект - лечение основного заболевания при вторичном ОП или отмена препаратов, отрицательно влияющих на метаболизм костной ткани, что трудно выполнимо в практической деятельности. Третье направление - симптоматическая терапия.

Симптоматическая терапия

Аналгезия. Боль в спине - частый симптом ОП, снижающий двигательную активность пациента и качество его жизни. Для уменьшения болей наряду с патогенетическими средствами используются аналгетики, нестероидные противовоспалительные средства, а также миорелаксанты (сирдалуд, мидокалм), так как в генезе боли при ОП имеет значение и спазм параспинальных мышц.

Соли кальция. В настоящее время соли кальция самостоятельного значения при лечении ОП не имеют, но они обязательно должны применяться в комплексе терапии с другими средствами как основа для патогенетической терапии, а также для первичной профилактики ОП [11,20,47]. В табл. 9 представлены данные о суточной потребности кальция.

В рационе жителя средней полосы России содержится около 800 мг кальция, следовательно, после наступления менопаузы у женщин и после 65 лет у лиц обоих полов необходимы добавки солей кальция. В табл. 10 указано содержания кальция в его солях.

Как видно из таблицы, меньше всего кальция на 1 г соли содержится в глюконате, а максимальное его количество - в карбонате it фосфате. В клинической практике предпочтительнее комбинированные быстрорастворимые соли кальция, содержащие в 1-2 таблетках необходимую суточную дозу кальция, или таблетки для рассасывания, которые хорошо переносятся пациентами.

Например: Кальции D3 Никомед (N 007620/05.07.96. Никомед, Норвегия) - 1 жевательная таблетка содержит 1250 мг карбоната кальция (500 мг кальция) и 200 MPL холекальциферола (витамин D3); Кальций форте (N регистрации 006199/20.06.95, Новартис, Швейцария) содержит в одной растворимой таблетке 500 мг кальция-элемента; Витрум кальциум (N 009049/25.12.96, Юнифарм, США) - 1 таблетка для приема внутрь содержит 1250 мг карбоната кальция и 200 ME витамина D3 Карбонат кальция в порошке по 1000 мг - 400 мг кальция (Россия), Упсавит кальций - 500 мг карбоната кальция в 1 табл. - 200 мг кальция - элемента, шипучие растворимые таблетки (N 009996/25.02.98, УПСА Лаборатории, Франция). Все указанные препараты кальция рекомендовано принимать в один прием, на ночь, запивая 200 мл воды. Суточная доза 500-1000 мг.

Побочные эффекты: запоры, боли в эпигастральной области, гиперкальциемия (при дозе более 2000 мг кальция в сутки).

Противопоказания: гиперкальциемия.

Предупреждение: с осторожностью применять при нефролитиазе.

Ортезы (корсеты). Абсолютным показанием для назначения корсета при ОП являются боли в спине и наличие компрессионных переломов тел позвонков. Наиболее часто рекомендуют полужесткие корсеты Ленинградского типа или полукорсеты, ношение которых рекомендуется в постоянном или прерывистом режиме, с обязательным освобождением от них в период ночного отдыха.

Лечебная физкультура и массаж. При выраженном болевом синдроме рекомендуется только дыхательная гимнастика, при уменьшении боли - изометрические упражнения. В дальнейшем гимнастика, лежа по принципу "ЛФК без боли", назначаются упражнения для мышц живота, спины и нижних и верхних конечностей. Затем присоединяют упражнения, стоя, дозированную ходьбу, плавание-массаж назначают не ранее 4-6 месяцев после начала медикаментозной терапии ОП, начиная с приемов поглаживания и растирания (рекомендации ЦИТО МЗ РФ). Категорически исключается мануальная терапия.

Патогенетическая терапия ОП

Все препараты для лечения ОП условно делят на три группы.

1. Средства, преимущественно снижающие резорбцию костной ткани: эстрогены, селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (СМЭР), кальцитонины, бисфосфонаты.

2. Медикаменты, преимущественно усиливающие костеобразование: фториды, анаболические стероиды, андрогены, фрагменты (1-34, 1-38) синтетического паратиреоидного гормона, соматотропнын гормон.

3. Препараты, оказывающие многоплановое действие на костную ткань и на оба процесса костного ремоделирования: витамин D и его активные метаболиты, оссеин-гидроксиапатитный комплекс, иприфлавон.

В настоящее время в соответствии с концепцией качества кости основным критерием эффективности лекарственных средств при лечении ОП признается снижение частоты новых переломов костей. Наряду с классификацией препаратов по преимущественному механизму действия существует деление но доказанной возможности для них достоверно предотвращать новые переломы костей. С этих позиций препаратами первой линии считаются эстрогены, кальцитонины, бисфосфонаты, а также СМЭР и активные метаболиты витамина Д. Для остальных антиостеопоротических средств достоверное снижение частоты возникновения новых переломов костей остается предметом дискуссий, для решения которых необходимо проведение многоцентровых, плацебо контролируемых исследований с большой энергетической мощностью.

Эстрогены и эстроген-гестагенные препараты, или, как их называют, средства заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в постменопаузе. Несколько лет назад в странах Западной Европы и Северной Америки ЗГТ являлась золотым стандартом терапии постменопаузального ОП, так как многочисленными исследованиями было показано, что под влиянием этого лечения прекращается потеря массы кости, предотвращается развитие новых переломов костей, устраняются вегетативные и урогенитальные осложнения климактерия, снижается уровень холестерина в крови и уменьшается риск развития инфаркта миокарда и инсульта [23,59].

Показания к применению ЗГТ для профилактики и лечения ОП:
1) ранняя менопауза и перименопауза;
2) постменопауза 10-12 лет;
3) первичный и вторичный гипогонадизм у женщин, за исключением гиперпролатинемии;
4) состояние после овариоэктомии.
В табл. 11 указаны основные средства ЗГТ, применяющиеся в России.

Препараты эстрогенов для наружного применения

Гели

Эстрогель - 80 г в тубах с мерным шпателем; ежедневное применение; эстрадиол - 600 мкг в 1 г.

Дивигель N010316/13.07.98, Орион Корпорейшн, Финляндия - 28 или 91 пакетик с гелем; ежедневное применение; эстрадиол - 500 мкг в 1 г.

Накожные пластери

Эстрадерм ТТС 25, 50,100 - трансдермальная терапевтическая система с площадью контактной поверхности 5,10 и 20 см ² и содержанием эст радиола в 1 ТТС - 2, 4 и 8 мг соответственно с высвобождением за 24 часа 25, 50 и 100 мкг эстрадиола. Применение - 2 раза в неделю.

Дсрместрил N009132/11.02.97, Роттафарм, Италия (Си Эс Си Лтд)- трансдермальная проводящая система, обеспечивающая поступление эстрадиола в суточной дозе - 25, 50 и 100 мкг, применение - 2 раза в неделю, в 1 упаковке - 8 пакетиков.

Климата N009808/28.10.97, Шеринг, Германия - трансдермальная проводящая система в виде очень тонкого накожного пластыря, обеспечивающая поступление эстрадиола 50 мкг в сутки, применение - 1 раз в неделю, в упаковке - 4 пакетика.

Монофазные препараты применяются у женщин с удаленной маткой в качестве монотерапии и в сочетании с прогестинами у женщин с интактной маткой. Исключение составляет ливиал, являющийся синтетическим стероидом с эстрогенным, прогестагенным и слабым андрогенным эффектом, назначающийся в качестве монотерапии женщинам более старшей возрастной группы в постменопаузе [16, 23].

Двухфазные препараты имеют наибольшее распространение и характеризуются включением гестагена в последние 10-12 таблеток, который предотвращает развитие гиперплазии эндометрия и эпителия молочных желез. На фоне применения этих средств, как правило, возникает ежемесячно менструалоподобная реакция. Двухкомпонентные препараты (клиогест и гинодиан депо) содержат эстроген и прогестаген, но в монофазном режиме, менструальная реакция на прием клиогеста бывает не более чем в 8% случаев, поэтому он предпочтителен у женщин старшей возрастной группы или у пациенток с негативной реакцией на возможность возобновления менструаций.

В последние годы многие женщины предпочитают пользоваться эстрогенами для наружного применения: гелями или пластырями, которые обладают такими же эффектами эстрогенов, как и средства для применения внутрь, эти препараты также предпочтительнее для женщин с гепато-биллиарной патологией, так как они всасываются через кожу, минуя воротную вену. Женщинам с интактной маткой необходимо добавление к терапии прогестинов.

Противопоказаниями к назначению ЗГТ являются гиперпластические процессы в эндометрии и молочных железах, онкологические заболевания, нарушения функции печени, холестаз, наклонность к тромбообразованию и тромбофлебиты, тяжелые формы сахарного диабета, указания на рак гениталий или молочных желез v матери или бабушки пациентки [30].

Оптимальная длительность лечения ОП с использованием ЗГТ - 5-7 лет при отсутствии противопоказаний и тщательном динамическом контроле. Мониторинг терапии эстрогенами: 1 раз в 6 месяцев осмотр гинеколога, исследование биохимического анализа крови (липиды, трансаминазы, коагулограмма); 1 раз в 12 месяцев - УЗИ органов малого таза с определением толщины эндометрия, маммография.

Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (СМЭР) 2 поколения, обладают положительным влиянием на костную ткань и липидный обмен как агонисты эстрогенов и являются антиэстрогенами по отношению к эндометрию и молочным железам, т.е. не оказывают пролиферативного действия на матку и молочные железы. Многоцентровые плацебо-контролируемые исследования, проведенные в США и Европе, показали достоверный прирост МПКТ на 2-3% в позвонках и проксимальных отделах бедренной кости, снижение частоты переломов тел позвонков на 30%, а также достоверное снижение уровня холестерина, липопротеинов низкой плотности при отсутствии динамики уровня триглицеридов. В отличие от эстрогенов ралоксифен не изменял толщину эндометрия, не вызывал его гиперплазии и менструалоподобных реакций, а также не оказывал отрицательного действия па молочные железы [40]. В последние 2-3 гола ралоксифен в дозе 60 мг зарегистрирован по многих странах мира, в том числе и в России (под названием эвиста, per. N010426 от 19.08.98, Эли Лилли, США), для лечения и профилактики постменопаузального остеопороза.

Побочные эффекты: судороги в икроножных мышцах, приливы жара к лицу, частота тромбэмболических осложнений, как и у эстрогенов.

Противопоказания: тромбэмболия, включая тромбоз глубоких вен нижних конечностей, эмболия легочной артерии и тромбоз вен сетчатки (в том числе и в анамнезе), беременность, выраженные нарушения функции печени. Длительность лечения - не менее года.

Кальцитонины

Кальцитонин - пептидный гормон, вырабатываемый преимущественно парафолликулярными клетками щитовидной железы. Основной эффект кальцитонина - торможение резорбции кости за счет первичного угнетения активности остеокластов и уменьшения их количества, что обусловливает гипокальциемическое действие. Кальцитонин также обладает и выраженным аналгетическим эффектом, опосредованным через опиоидные системы головного мозга [17]. Для клинического применения используются 4 вида кальцитонина: натуральный свиной, синтетические - человека, лосося и угря. Кальцитонины лосося и угря во много раз активнее человеческого и свиного. В настоящее время наибольшее распространение получили кальцитонины лосося.

Медицинские препараты кальцитонина: свиной - кальцитрин, человеческий - цибакальцин, угря - элкатонин, лосося - миакальцик, кальсинар, карил. Как правило, кальцитонин применяется в виде подкожных или внутримышечных инъекций, однако миакальцик выпускается как в ампулах для подкожного или внутримышечного введения, так и в форме интраназального спрея. В настоящее время наибольшее распространение получил миакальцик, выпускающийся в двух лекарственных формах: ампулы по 100 Ед для п/к, в/м и в/в инъекций (N007871/ 02.10.96, Новартис, Швейцария); флаконы в виде назального спрея по 200 Ед 1 доза, во флаконе - 16 доз (N009259/19.02.97, Новартис, Швейцария).

Показания к лечению препаратами кальцитонина: постменопаузальный, стероидный, сенильный, идиопатический ОП, особенно в случаях выраженного болевого синдрома; костные боли при остеолитических процессах (метастазы в кости), синдром Зудека (альгодистрофия), болезнь Педжета, купирование острых гиперкальциемических кризов. Применяются как схемы непрерывного лечения (особенно назальным спреем), так и режимы прерывистой терапии: 100 Ед в/м через день в течение 2-3 месяцев. 2-3 - месячный перерыв; при использовании спрея по 200 Ед ежедневно - 6-8 недель, 2-месячный перерыв. При резко выраженных болях в костях лечение можно начинать со 100 Ед ежедневно в/м 7-10 дней, затем по 100 Ед через день в указанном выше режиме. Длительность непрерывных и прерывистых курсов лечения - 2-3 года: для начального лечения с целью максимального купирования болевого синдрома - 3 месяца спрей в непрерывном режиме или 2 курса по 30 инъекций с 2-месячным перерывом, затем возможен перевод на другие препараты для лечения ОП.

Побочные эффекты при лечении миакальциком наблюдаются в 10-20% случаев и выражаются в основном в покраснении лица и жжении в ушных раковинах в течение 1-2 часов после применения, иногда наблюдаются тошнота, снижение аппетита. Как правило, эти реакции кратковременны и редко требуют отмены препарата. Необходимо отметить, что при употреблении интраназального спрея побочное действие встречается в 1,5 раза реже, а аналитический эффект проявляется раньше. Лечение кальцитонином необходимо сочетать с препаратами кальция, а в ряде случаев и с витамином D.

Бисфосфонаты

Бисфосфонаты - синтетические производные фосфоновых кислот, характеризуются заменой атома кислорода в молекуле пирофосфата на атом углерода (Р-С-Р связь). В зависимости от строения боковых цепей бисфосфонаты обладают разными свойствами. Применяемые при лечении ОП бисфосфонаты имеют следующие особенности: прочно связываются с костным минералом, подавляют резорбцию костной ткани, обладают низкой всасываемостью в желудочно-кишечном тракте, выводятся через почки, длительно (до года) задерживаются в костной ткани, подавляют (некоторые из них) эктопическую и нормальную кальцификацию [21,33].

Показания к лечению бисфосфонатами: постменопаузальный, сенильный, идиоматический, стероидный остеопороз; болезнь Педжета; костные метастазы; эктопическая кальцификация.

Существует несколько групп бисфосфонатов:

1. Этидронат - этидроновая кислота или ее соль (ксидифон - N91/ 112/3, производство Рефарм, Москва, выпускается по 50 мл 20% раствора, употребляется внутрь в 2% растворе в дозировке 5-8 мг на 1 кг массы тела; дидронель в таблетках, 1 таблетка 400 мг).

2. Клодронат - динатриевая соль клодроновой кислоты (бонефос - N003166/20.07.93, Шеринг, Германия - 100 таблеток по 400 мг или 5 ампул по 5 мл - 300 мг).

3. Памидронат (аредиа - динатриевяя соль памидроновой кислоты - N00350015.11.93, Новартис, Швейцария - флаконы для внутривенных инфузии по 15, 30, 60 и 90 мг).

4. Алендронат (фосамакс - N007097/22.02.96, Мерк Шарп и Доум Идеа, США - 28 таблеток по 1О мг).

5. Ибандронат (бондронат - N007952/13.11.96, Ф.Хоффманн-Ля Рош, Швейцария, раствор для инфузий 1мг - 1 ампула, в упаковке 5 ампул).

В предыдущие годы для лечения ОП применялись преимущественно препараты группы этидроната - по 400 мг ежедневно 2 недели, перерыв - 2 месяца. В России в течение последних 6-8 лет используется оригинальный отечественный препарат ксидифон в виде 2% раствора 1 раз в день натощак в дозе 5-7 мг на 1 кг массы тела прерывистыми курсами 1-2 месяца лечения, затем 1-2-месячный перерыв. Курс рассчитан на несколько лет в сочетании с препаратами кальция и витамина D.

Алендронат - аминопроизводный бисфосфонат, в России зарегистрирован под названием фосамакс. В отличие от этидроната, алендронат не вызывает нарушений минерализации при непрерывном лечении и в больших дозах. Проведенные исследования убедительно показали, что лечение алендронатом ежедневно в дозе 10 мг в сутки 1 раз в день строго натощак в течение трех лет увеличивает минеральную плотность кости на 6-8% [21,33], снижает частоту возникновения новых переломов костей и не вызывает нарушения минерализации костной ткани [33]. Частота побочных эффектов 14-15%, не отличается от таковой в группе пациентов, получавших плацебо, но отмечено преобладание симптомов, связанных с гастритом или эзофагитом, может иметь место транзиторная гипокальциемия [21]. Как и все бисфосфонаты, он должен назначаться с солями кальция, возможно добавление витамина D.

Препараты из группы клодроната или памидроната могут использоваться при лечении ОП, но чаще их применяют в онкологической практике для лечения костных метастазов и гиперкальциемии. Эффективность ибандроната при в/в введении 1 раз в 3 месяца и при испытании таблетированной формы, которая в России еще не зарегистрирована, оказалась сходной с таковой у алендроната.

Препараты витамина D

В настоящее время для лечения и профилактики ОП и других видов метаболических остеопатии применяют три группы препаратов:

1. Нативные витамины - эргокальциферол (витамин D3, - эргокальциферол 1 драже 500 ME; N73/941/2, Ай Си Эн Фармасьютикалс, США) и холекальциферол (витамин D3 - 1 капля - 500 ME; ?009492/29.05.97, Польфа, Польша; вигантол - 1 мл 200000МЕ; N003252/19.08.93, Мерк. Германия).

2. Структурные аналоги витамина D3 - тахистин - 1 мл (24 капли) - 1 мг дигидротахистерола; ?00525/10.05.89, Шовин Анкерфарм, Германия (используют преимущественно при лечении гипокальциемии).

3. Активные метаболиты витамина D - 1a OHD3 - альфакальцидол (Альфа - D3-Teвa - 005116/11.07.94. Тева, Израиль, капсулы по 0,25 и 1 мкг, в упаковке 30 и 60 шт.: оксидевит - НПО Витамины, Москва, капли по 0,25 мкг в 1 капле, в 1 флаконе 200 капель) и 1a,25(OH),D, - кальцитриол (рокальтрол - N008609/21.04.98, Ф.Хоффман - Ля Рош, Швейцария; капсулы по 0,25 и 0,5 мкг в упаковке 30 или 100 шт.).

Витамин D играет важную роль в поддержании гомеостаза кальция и костного ремоделирования, а его дефицит, нарушения метаболизма или рецепции являются важным звеном в патогенезе большинства форм ОП. Близость структуры активных метаболитов витамина D к стероидным гормонам, тесная связь с кальцийрегулирующими гормонами и дистантность действия позволяют считать их "гормональными формами" витамина D [26,29].

Для проявления своего физиологического действия витамин D, поступающий в организм двумя путями (через кожу, где он синтезируется под влиянием ультрафиолетового облучения в холекальциферол, и через желудочно-кишечный тракт в виде эргокальциферола), должен подвергнуться в организме ряду превращений. На рис. 9 представлена схема превращения витамина D в его активные метаболиты. Именно активные метаболиты осуществляют свое действие на уровне органов-мишеней, основным из которых является кальцитриол [26].

Основные механизмы действия, которые используются при лечении ОЛ: усиление всасывания кальция в кишечнике, активация процессов костного ремоделирования, подавление избыточной секреции паратиреоидного гормона, угнетение повышенной костной резорбции, улучшение нервно-мышечной проводимости, сократимости и релаксации мышц [19,26,29].

Нативные препараты витамина D в дозе от 400 до 1000 Ед используются вместе с солями кальция для профилактики ОП в поздней менопаузе и сенильного ОП.

В клинической практике активные метаболиты витамина D наиболее широко применяются в лечении ОП и других метаболических остеопатии. Используется как кальцитриол, так и альфакальцидол. Альфакальцидол (1a-гидроксихолекальциферол) был создан в 1978 г. Особенность этой формы в том, что для превращения в конечный продукт - кальцитриол (1а,25-дигидроксихолекальциферол) требуется только гидроксилирование в печени в положении 25. Таким образом, альфакальцидол (оксидевит, Альфа - Д3 - Тева), как и кальцитриол (рокальтрол), может быть эффективен я при заболевании почек, поскольку нарушенный этап почечного гидроксилирования обойден. Многочисленные сравнительные исследования эффективности кальцитриола и альфакальцидола в отношении ОП показали их положительное действие и высокую активность [4]. При этом кальцитриол обладает более выраженным гиперкальциемическим эффектом, а альфакальцидол оказывает лучшее действие на костную ткань [4,26]. Кроме того, кальцитриол имеет меньший диапазон терапевтического действия и несколько чаще вызывает побочные эффекты.

Для лечения ОП активные метаболиты витамина D применяются в дозе 0,5-1,0 мкг в день в течение нескольких лет. В качестве монотерапии они показаны при сенильном, стероидном и постменопаузальном ОП, являются препаратами выбора при остеомаляции (1-3 мкг/сут.), почечной остеодистрофии, реабилитации после удаления парааденом, лечении гипопаратиреоза [19] Также активные метаболиты используются в комбинированной терапии ОП совместно с эстрогенами, кальцитонином, бисфосфонатами, иприфлавоном, фторидами. Наибольшая эффективность активных метаболитов витамина D в отношении остеопороза и предотвращения переломов костей показана в многоцентровых исследованиях в Японии, где зарегистрировано низкое потребление кальция с пищей.

Побочные эффекты встречаются в 2-3% случаев и проявляются в виде диспептических расстройств, слабости, сонливости, сухости во рту. Для предотвращения гиперкальциемии лечение желательно проводить в индивидуально подобранных дозах с контролем уровня кальция и креатинина в крови 1 раз в 2 месяца.

Эргокальциферол и холекальциферол в настоящее время применяются в основном для профилактики сенильного ОП в дозе 400-800 Ед в сутки либо в сочетании с препаратами, могущими вызвать нарушения минерализации (этидронат, фторид натрия).

Фтористый натрий

Основанием для использования препаратов фтора послужило обнаружение флюороза с уплотнением костей у жителей регионов, в питьевой воде которых содержание фтора превышало 10 мг/л. Цель лечения фторидом натрия - создание умеренного медикаментозного флюороза, при котором усиливается новообразование костной ткани за счет увеличения активности и числа остеобластов; ион фтора включается в кристаллическую решетку с образованием кристаллов фторокси-апатита, создается положительный баланс костеобразования. В результате длительного лечения появляются признаки уплотнения костной ткани, прирост минеральной костной плотности, по данным денситометрии, может достигать 8-10% в год [6,16]. Однако до сих пор обсуждается вопрос о качестве новообразованной кости при лечении препаратами фтора при длительном лечении в дозе более 50 мг.

Показанием к применению фторидов служат ОП с низким уровнем костного обмена, ОП с преимущественным поражением тел позвонков. Для предупреждения развития остеомаляции (деминерализации) при лечении фторидами добавляют препараты кальция и витамина D. Ценность применения фтористых препаратов снижается относительно высокой частотой побочных эффектов (20-30%) в виде диспептических явлений, глосситов и гингивитом, артралгий, а также медленным развитием лечебного действия фторидов, что требует терпения от больного и врача.

Медицинские препараты фтора.

Фтористый натрий - оссин (драже по 40 мг; N 00929/22.07.93, Грюненталь, Германия). Фториды 2 поколения - монофлюорофосфаты (тридин - жевательные таблетки, 3 таблетки эквивалентны 15 мг фтора и 450 мг кальция; N006779/01.11.95. Си Эс Си (Роттафарм), Италия). Последние исследования показали, что применение препаратов 1 поколения в дозе до 50 мг или лечение монофлюорофосфатами не вызывает нарушений минерализации и не ухудшает качество кости [б,48]. Длительность лечения - не менее двух лет. Однако до сих, пор обсуждается вопрос о достоверном уменьшении частоты переломов костей на фоне терапии фторидами, для решения которого требуются большие проспективные многоцентровые исследования.

Анаболические стероиды усиливают синтез белка в организме, в том числе и в костной ткани. Их эффект в отношении ОП связываю со стимуляцией активности остеобластов, увеличением мышечной массы [38]. В настоящее время анаболические стероиды самостоятельного значения, а терапии ОП не имеют, но часто включаются в схемы комплексного лечения ОП. Они назначаются в основном парентерально прерывистыми курсами по 25-50 мг 1-2 раза в месяц в течение 2 месяцев 3 раза в год.

Показания к лечению анаболическими стероидами - ОП с низким уровнем костного обмена, ОП у мужчин, стероидный ОП, ОП у ослабленных пациентов и с низкой массой тела, атрофией мышц.

Побочные эффекты: вирилизация у женщин, усиление холестаза, прибавка в весе. Противопоказания: онкологическая патология, нарушения функции печени, нарушения менструального цикла у женщин в пременопаузе, гиперплазия предстательной железы у мужчин.

Медицинские препараты: ретаболил (нандролон) - масляный раствор, ампулы по 50 мг - 1 мл; N2110''27.02.95, Гедеон Рихтер, Венгрия, дека-дураболин (нандролон) - масляный раствор в ампулах по 1 мл, по 25 и 50 мг; N00164/09.06.94, Органон, Нидерланды.

Соматотропный гормон (СТГ) и паратиреоидный гормон (ПТГ)

Соматотропный гормон (СТГ) и паратиреоидный гормон (ПТГ) для лечения ОП находятся в стадии изучения, и пока убедительных данных о стойком положительном эффекте на костную ткань нет. Для гормона роста безусловным показанием к применению является остеопороз, вызванный недостаточностью гормона роста у взрослых и детей [31,39]. При лечении взрослых СТГ применяется в дозе 0,25-0,5 МЕ/кг в неделю. Медицинские препараты СТГ, зарегистрированные в России: хумотроп (Эли-Лилли, США. N0077316.08.96 - 4 ME в 1 мл; N009942/05.01.97 - картриджи по 18и36МЕ), нордитропин (Ново-Нордиск, Дания, N006427/21.08.95 - 4 и 12 ME в I мл), сайзен (Сероно, Швейцария, N002753/15.12.92 - 4МЕ и N005968/17.04.95 - 10 ME).

Основные побочные эффекты при лечении СТГ - отеки, гипертония.

Препараты Г1ТГ для лечения ОП в России пока не зарегистрированы, в клинических исследованиях применяются фрагменты ПТГ 1-34 или 1-38.

Иприфлавон

Иприфлавон (остеохин - Санофи (Хиноин), Франция; N 002093/02.04.91) - производное флавоноидов, большого класса натуральных продуктов. Синтезирующихся в папоротниках и цветущих растениях. Имеются многочисленные данные о подавляющем действии иприфлавона на костную резорбцию посредством как прямого действия на остеокласты, так и за счет усиления секреции эндогенного кальцитонина и потенцирования действия собственных эстрогенов. Работы последних лет продемонстрировали положительное действие иприфлавона на пролиферацию и дифференциацию остеобластов, что усиливает костеобразование. Клинические исследования попечению иприфлавоном постменопаузального, сенильного и стероидного ОП показали его положительное действие на минеральную костную плотность, снижение частоты новых переломов костей и умеренный аналгетический эффект в течение 12 месяцев применения при постменопаузальном и стероидном ОП и 24 месяцев терапии сенильного ОП [18]. Дискуссионным остается сохранение указанных эффектов после года лечения постмепопаузального и стероидного ОП.

В России иприфлавон зарегистрирован под названием остеохин, выпускается в таблетках по 200 мг и назначается в стандартной дозе по 1 таблетке после еды 3 раза в день. Основные побочные эффекты при лечении остеохином (7-15% случаев) связаны с диспептическими расстройствами. Препарат не входит в стандарты терапии остеопороза в США и не фигурирует в рекомендациях Европейской ассоциации, но остеопорозу.

Оссеин-гидроксиапатитный комплекс

Оссеин-гидроксиапатитный комплекс (остеогенон - N005810/09.93.95, Пьер Фабр Медикамент, Франция) - оригинальный комплексный препарат, в состав которого входят органический и минеральный компоненты. Оссеин состоит из коллагена и неколлагеновых протеинов и пептидов, куда включены и такие компоненты, как бета-трансформирующий фактор роста, инсулиноподобные факторы роста 1 и 2, остеокальцин. Минеральная часть состоит из гидроксиапатита, в котором кальций и фосфор находятся в физиологическом соотношении 2:1 - 178 мг Са и 82 мг Р.

Предполагаемый механизм действия: стимуляция костеобразования органическим компонентом и ингибирующее воздействие на активные остеокласты минеральной составляющей препарата, что все вместе позволяет восстановить баланс между костеобразованием и резорбцией [13].

Показан положительный эффект остеогенона при постменопаузальном, стероидном ОП, у женщин с удаленными в репродуктивном возрасте яичниками, при гепарин-индуцированном ОП у беременных [13,51].

Противопоказания к лечению остеогеноном - гиперкальциемия и выраженная гиперкальциурия, почечнокаменная болезнь. Рекомендуемые дозы: 4-6 таблеток ежедневно, длительно с контролем уровня кальция и фосфора в крови и кальция в моче 1 раз в 3. Препарат не входит в стандарты терапии остеопороза в США и не фигурирует в рекомендациях Европейской ассоциации по остеопорозу.

Особенности лечения различных форм ОП

Постменопаузальный ОП. В первые 10 лет постменопаузы в возрасте до 60-65 лет при отсутствии противопоказаний препаратами выбора могут быть средства ЗГТ или до 70 лет - СМЭР. Однако ввиду широкого спектра противопоказаний, стойкого неприятия гормональной терапии многими российскими женщинами, а также настороженного отношения к ЗГТ многих врачей R реальной жизни небольшой процент женщин в постменопаузе получает ЗГТ для профилактики и лечения ОП и других осложнений климактерия. Альтернативной терапией постменопаузального ОП являются бисфосфонаты и кальцитонин, назначаемые на длительное время с учетом показаний и противопоказаний. При тяжелых формах постменопаузального ОП предпочтительнее препараты кальцитонина [16,171]. Вес вышеуказанные препараты обязательно назначаются с солями кальция. При постменопаузальном ОП у женщин в поздней менопаузе (с 60 до 75 лет) на первое место выходят бисфосфонаты и кальцитонин, а также витамин D. преимущественно его активные метаболиты [4]. Последние являются препаратами выбора при исходной склонности к гипокальциемии. Показано взаимное усиление эффекта бисфосфонатов и эстрогенов с активными метаболитами витамина D. У пациенток с преимущественным поражением позвоночника и отсутствием признаков повышенного костного обмена возможно применение фторидов в указанных выше дозах в сочетании с солями кальция и витамином D [6,48].

Сенильный ОН или ОП 2 типа характеризуется распространением среди лиц старшего возраста обоих полов и преимущественным поражением костной ткани с кортикальным типом строения; наиболее грозные осложнения сенильного ОП - переломы проксимальных отделов бедренной кости. Препаратами выбора для профилактики сенильного ОП являются соли кальция и препараты витамина D [4,2]. Для лечения сенильного ОП применяются активные метаболиты витамина D, кальцитонин и бисфосфонаты. В комплексную терапию могут быть включены анаболические стероиды прерывистыми курсами.

Стероидный ОП. При назначении кортикостероидов на длительный (более 6 месяцев) срок и в дозах более 5 мг в сутки одновременно необходимо начинать профилактику стероидного ОП, так как наиболее быстрые и выраженные изменения в костной ткани происходят в первые 6-12 месяцев лечения стероидами, затем идет более медленное, но неуклонное снижение массы кости [10]. Для профилактики стероидного ОП применяют соли кальция и препараты витамина D (преимущественно активные метаболиты), ЗГТ - у женщин в ранней постменопаузе (если нет противопоказаний общих и в связи с основным заболеванием), а также бисфосфонаты. Для лечения стероидного ОП назначают в зависимости от его тяжести и выраженности бисфосфонаты, кальцитонин, фториды, активные метаболиты витамина D [4,16,49,57]. В схемы лечения включают обязательно прерывистые курсы анаболические стероидов. При эндогенном гиперкортицизме (болезнь или синдром Иценко - Кушинга) часто наблюдается резко выраженная степень ОП с компрессионными переломами чел позвонков и переломами ребер. В активной фазе заболевания требуется энергичное лечение ОН, при выраженном болевом синдроме препаратом выбора является кальцитонин [171]. После успешного устранения симптомов гиперкортицизма возможно значительное восстановление костной массы (особенно у пациентов молодого возраста) [52], но оно наступает медленно. Поэтому целесообразно в первые два года ремиссии гиперкортицизма продолжить лечение стероидного ОП.

Остеопения при сахарном диабете. К настоящему времени нет четких разработок по лечению и профилактике ОП при сахарном диабете. Остеопенический синдром у пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом лечится как постменопаузальный или сенильный ОП, а при наличии ХПН - как почечная остеодистрофия. У пациентов с сахарным диабетом I типа препаратами выбора могут быть активные метаболиты витамина D, а при наличии гипогонадизма у женщин - эстроген-гестагенные препараты, при мужском гипогонадизме - андрогены.

Изменения костной ткани при заболеваниях щитовидной железы. Как указывалось выше, значимое отрицательное воздействие на кость оказывают состояния, связанные с избытком тиреоидных гормонов, поэтому адекватные дозы заместительной тиреоидной терапии и ликвидация эндогенного гипертиреоза являются главным путем профилактики остеопении. Для лечения ОП при тиреоидной патологии препаратами выбора являются антирезорбтивные вещества: бисфосфонаты, эстроген-гестагенные препараты при наличии гипертиреоза в ранней постменопаузе, кальцитонины при тяжелых, сочетанных формах ОП.

Первичный гиперпаратиреоз. Как известно, основным методом лечения первичного гиперпаратиреоза является удаление аденомы (аденом) или гиперплазированных паращитовидных желез. Несмотря на хорошее восстановление в конечном итоге костной структуры и массы, необходим длительный реабилитационный период. Для ликвидации синдрома "голодных костей" при костной форме гиперпаратиреоза в послеоперационном периоде назначаются препараты кальция в дозе 1500-2000 мг (по кальций-элементу) в сочетании с альфакальцидолом (1,5-3,0 мкг в день) и/или дигидротахистеролом (20-60 капель в день). При стойкой нормокальциемии дозы постепенно снижаются до поддерживающих: 1000 мг кальция и 1-1,5 мкг альфакальцидола на 1-2 года. По нашим данным, на такой терапии возможен прирост МПКТ, особенно у молодых пациентов, на 30-50% за год лечения. На фоне совершенствования ранней диагностики первичного гиперпаратиреоза в настоящее время все чаще выявляются мягкие, торпидно протекающие без выраженной симптоматики, остеопоротические формы первичного гиперпаратиреоза, более характерные для лиц старшего возраста. При отсутствии нефрологических и гастро-интестинальных проявлений, а также выраженной гиперкальциемии и патологических переломов эти пациенты могут лечиться консервативно, по принципам первичного ОП антирезорбтивными препаратами при динамическом наблюдении за размерами парааденомы, МЛКТ, почечными функциями и уровнем ГПТ и кальциемии.

В терапии и профилактике гипогонадального ОП главную роль играет адекватная заместительная терапия половыми стероидами у женщин и мужчин [23, 32]. Для усиления эффекта половых гормонов при недостаточном уровне МПКТ могут дополнительно назначаться остеогенон. витамин D, фториды или иприфлавон курсами в течение года с последующей оценкой эффекта проводимой терапии и ее коррекцией. При проведении терапии половыми стероидами, так же как и при менопаузальном ОП, необходим тщательный мониторинг возможных осложнений эстрогенной терапии у женщин, а также андрогенной - у мужчин (контроль функции гепато-биллиарной системы и состояния предстательной железы).

Остеопенический синдром при гипопитуитаризме. Основная мера профилактики и лечения остеопении - ранняя, полноценная и адекватная заместительная терапия всех выявленных гормональных дефицитов. Как показали наши исследования, наибольший вклад в развитие остеопении при гипопитуитаризме вносят гипогонадизм и недостаточность CTГ. Поэтому для лечения ОП важно лечение половыми гормонами и, при возможности, рекомбинантными препаратами гормона роста в дозах, применяемых для лечения СТГ недостаточности у взрослых [39]. Дополнительно применяются препараты кальция и витамина D.

ОП при ревматических заболеваниях чаще всего обусловлен применением глюкокортикоидов, цитостатиков, а также самим воспалительным характером заболеваний, ведущим к увеличению продукции цитокинов и простагландинов, не только являющихся медиаторами воспаления, но и обладающих костно-резорбтивными свойствами. Лечение ОП при ревматических заболеваниях осуществляется так же, как и при стероидном ОП [7,10]; при выявлении преобладающих признаков резорбции костной ткани - преимущества за антирезорбтивными препаратами; при нормальном или сниженном обмене в костной ткани лечение дополняется фторидами или остеогеноном.

При патологии ЖКТ, а также на фоне длительной терапии противосудорожными средствами для профилактики и лечения остеопенического сидрома основными препаратами являются витамин D и его активные метаболиты. Дозы альфакальцидола или кальцитриола колеблются от 0,75 до 2,5 мкг в сутки, дозы препаратов кальция - от 500 до 1000 мг [161]. При отсутствии признаков остеомаляции к терапии курсами могут быть добавлены кальцитонин, бисфосфонаты. При анорексии, истощении применяются анаболические стероиды.

Почечные остеопатии и вторичный гиперпаратиреоз представляют для лечения сложную задачу. К настоящему времени установлено, что препаратами выбора в этих ситуациях являются альфакальцидол и кальцитриол [4,15]. Однако наибольший эффект эти препараты оказывают на ранних стадиях почечной остеопатии и для ее профилактики. Дозы активных метаболитов витамина D подбираются индивидуально, под контролем уровня кальция, фосфора, креатинина, ПТГ и колеблются от 0,25 мкг 2 раза в неделю до 1 мкг ежедневно. При высоком уровне ПТГ ряд исследователей применяют режимы пульс-терапии кальцитриолом или альфакальцидолом. При выявлении аденоматоза или выраженной гиперплазии околощитовидных желез применяют хирургические методы лечения.

Профилактика ОП

Профилактика ОП является ключевой задачей в проблеме ОП, ради которой разрабатываются методы ранней диагностики ОП, проводятся эпидемиологические исследования для выявления групп риска по ОП. Условно можно выделить меры первичной и вторичной профилактики ОП. К первичным мерам можно отнести контроль за достаточным потреблением кальция с раннего возраста, достаточное обеспечение солями кальция в периоды беременности и лактации у женщин, достаточное пребывание на солнце пожилых людей, активный образ жизни и занятия физкультурой с умеренной физической нагрузкой, отказ от злоупотребления алкоголем и курением, от увлечения различными несбалансированными диетами и голоданием. Показаниями к вторичной профилактике ОП следует считать наличие таких достоверных факторов риска, как ранняя и искусственная менопауза, гипогонадизм, кортикостероидная терапия, лечение противосудорожными препаратами и длительное лечение тиреоидными гормонами, а также наличие различных заболеваний, указанных в классификации ОП.

Наиболее важным и безопасным методом профилактики ОП являются занятия физкультурой в виде гимнастики, плавания и дозированной ходьбы, а также прием препаратов кальция или комбинированных медикаментов, включающих в себя соли кальция и физиологические дозы витамина D. Перспективным в профилактике ОП может быть также остеогенон. У женщин с ранней или искусственной менопаузой, а также с отягощенным семейным анамнезом по переломам и ОП профилактика ОП может проводиться средствами ЗГТ. При наличии противопоказаний к ЗГТ профилактика ОП может осуществляться СМЭР бисфосфонатами или активными метаболитами витамина D. Активные метаболиты занимают значительное место в профилактике сенильного и вторичного ОП. Вопросы профилактики ОП при различных заболеваниях рассмотрены в предыдущем разделе.

Заключение

ОП - широко распространенное метаболическое заболевание скелета многофакторного генеза, механизм развития которого состоит в нарушении баланса процессов костного ремоделирования: костной резорбции и костеобразования. В настоящее время имеются возможности для ранней диагностики ОП, что позволяет проводить адекватную и своевременную терапию и профилактизировать возникновение переломов костей. Существует большой спектр фармакологических препаратов для лечения и профилактики ОП, которые можно применять как в виде монотерапии, так и для комбинированного лечения ОП, последовательно используя препараты различных групп или сочетая их одновременно. Задача врача состоит в том, чтобы, зная механизм действия отдельных препаратов и особенности ОП у конкретного больного, индивидуально подобрать схему лечения и убедить пациента в необходимости длительно лечиться или профилактизировать ОП.

Список литературы

1. Ахкубекова Н.K., Марова Е.И, Рожинская Л.Я., Мищенко Б.П., Бакунин А.В., Бухман А.И., Сазонова Н.И. Показатели кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у больных диффузным токсическим зобом // Проблемы эндокринологии. 1997. Т.43, N 5. С. 12-16.

2. Беневоленская Л.И. Остеопороз - актуальная проблема медицины // Остеопороз и остеопатии. 1998. N1. С. 4-7.

3. Власова И.С. Компьютерная томография в диагностике остеопороза //Остеопороз и остеопатии. 1998. N2. С. 13-15.

4. Дамбахер М.А., Шахт Е. Остеопороз и активные метаболиты витамина D: Мысли, которые приходят в голову. EULAR Pulishers, Basle, Switzerland, 1996. 140с.

5. Ермакова И.П., Пронченко И.А. Современные биохимические маркеры в диагностике остеопороза// Остеопороз и остеопатии. 1998. N1. С. 24-27.

6. Лазебник Л.Б., Маличенко С.Б., Бондарь Л.В. Клиническая эффективность оссина при сенильном и постменопаузальном остеопорозе // Остеопороз и остеопатии. 1999.N1, С. 30-32.

7. Мазуров В.И., Зоткин Е.Г., Шемеровская Т.Г., Захарова Г.А., Харитонов В.Л. Особенности развития стероидного остеопороза у больных ревматоидным артритом и возможности его профилактики активными метаболитами витамина Д // Остеопороз и остеопатии. 1998. N3. С. 28-31.

8. Марова Е.И. Классификация остеопороза // Остеопороз и остеопатии. 1998. N1.С. 8-12.

9. Мылов Н.М. Рентгенологическая диагностика остеопороза // Остеопороз и остеопатии. 1998. N3. С. 7-8.

10. Насонов ЕЛ., Скрипникова И.Л., Насонова В.А. Проблема остеопороза в ревматологии. Стин-Москва, 1997. 429 с.

11. Насонов Е.Л. Дефицит кальция и витамина D: новые факты и гипотезы: Обзор литературы // Остеопороз и остеопатии. 1998. N3. С.42-47.

12. Никитинская О.А., Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И. Результаты применения витамина альфа-Д3 для лечения сенильного остеопороза /Остеопороз и остеопатии. 1998. N2. С. 37-38.

13. Осипов А.К. Остеогенон в лечении остеопороза различной этиологии // Клиническая фармакология и терапия. 1996. N1. С. 78-81.

14. Рахманов А.С.. Бакунин А.В. Костная денситометрия в диагностике остеопении // Остеопороз и остеопатии. 1998. N1. С. 28-32.

15. Родионова С.С., Рекина И.В., Морозов А.К. Почки и остеопороз //Остеопороз и остеопатии. 1998. N1. С. 22-23.

16. Рожинская Л.Я. Системный Остеопороз (патогенез, диагностика, лечение). М.: КРОН-ПРЕСС, 1996. 208 с.

17. Рожинская Л.Я., Марова Е.И. Миакальцик (синтетический кальцитонин лосося) в лечении и профилактике остеопороза // Клиническая фармакология и терапия. 1996. N1. С. 61-65.

18. Рожинская Л.Я. Остеохин В лечении и профилактике остеопороза // Клиническая фармакология и терапия. 1997. N1. С. 73-77.

19. Рожинская Л.Я., Родионова С.С. Роль активных метаболитов витамина D в патогенезе и лечении метаболических остеопатии: Методическое пособие для врачей. М., 1997. 40 с.

20. Рожинская Л.Я. Соли кальция в профилактике и лечении остеопороза//Остеопороз и остеопатии. 1998. N1. С. 43-47.

21. Рожинская Л.Я., Дзеранова Л.К., Марова Е.И., Мищенко Б.П., Князева А.П., Колесникова Г.С., Сазонова Н.И. Результаты лечения постменопаузального остеопороза бисфосфонатом фосамаксом (алендронатом) // Остеопороз и остеопатии. 1998. N2. С. 28-32.

22. Сазонова Н.И.. Рожинская Л.Я., Марова Е.И., Владимирова В.П.. Мищенко Б.П.. Князева А.П. Особенности развития остеопении при недостаточности гипоталамо-гипофизирной системы // Остеопороз и остеопатии. 1998. N3. С. 24-27.

23. Сметник В.П. Постменопаузальный остеопороз: принципы заместительной гормонотерапии //Остеопороз и остеопатии 1998. N2. С. 21-24.

24. Франке Ю., Рунге Г. Остеопороз М.' Медицина. 1995. 300 с.

25. Чечурин Р.Е., Аметов А.С. Сахарный диабет I типа и остеопороз: Обзор литературы //Остеопороз и остеопатии. 1999. N1. С.2-5.

26. Шварц Г.Я. Витамин D, D-гормон и альфакальцидол: молекулярно-биологические и фармакологические аспекты действия // Остеопороз и остеопатии. 1998. N3. С.2-6.

27. Baillie S.P., Davison C.E., Johnson F.J., Francis R.M. Pathogenesis of vertebral crush fractures m men//Age Aging. 1992.N21.P. 139-141.

28. Baran D.T., Faulkner K.G., Genant H.K., Miller P.D" Pacifici R. Диагностика и лечение остеопороза: принципы использования костной денситометрии // Остеопороз и остеопатии. 1998. N3. С. 10-16.

29. Baylink D.J., LibanatiC.R. The Actions and Therapeutic Applications of la-Hydroxylated Derivatives of Vitamin D //Act Rheumatol. 1994. N19 (Suppl).P. 10-18.

30.

Barret-Connor E. Hormone replacement and cancer. Brit. Med. Bull, 1992. V.48. P. 345-355.

31. Bengtsson M.B. Недостаточность гормона роста у взрослых. Введение в проблему // Проблемы эндокринологии. 1994. N4. С. 65-81.

32. Behre H.V., Kliesch S., Leifke E. et al. Long-term effect of testosteron therapy on bone mineral density in hypogonadal men // J. Clin. Endocrinol.Metab. 1997. V.82, N8. P. 2386-2390.

33. Black D.M. ct al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fructure in women with existing vertebral fructures. FIT Research Group. Lancet, 1996. V.348. 1535-1541.

34. Caplan G.A., Scane A.C., Francis R.M. Pathogenesis of vertebral crush fractures in women // J Roy Soc Med. 1994. NS7.P. 200 - 202.

35. Castillo L., Tanaka Y., DeLuca H.F., Sunde M.L. The stimulation of 25-hydroxyvitamin D 1-alpha-hydroxylase by estrogen // Arch Biochem Biophis. 1977.N179. P. 211-217.

36. Compston J. Osteoporosis // Clin. Endocrinol. 1990. N33. P. 653-682.

37. Cooper С. Epidemiology and public health impact ofosteoporosis. In: Reid DM, ad. Bailieres Clinical Rheumatology - Osteoporosis. London, Bailliere Tindall. 1993. N7. P. 459-472. 60

38. Christiansen С. Anabolic steroids In "Osleoporosis", eds. J. Stevenson and R.Lindsay. Chapman and Hall Medical, London, 1998. P. 263-276.

39. Degerblad M., Elgindy N., Hall K. et al. Potent effect of recombinant growth hormone on bone mineral density and body composition in adults with panhypopituitarism. Acta Endocrinol. (Copenh.) 1992. V. 126. P. 387-383.

40. Delmas P.U. et al. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations and uterine endometrium in postmenopausal women. N.Eiigl.J.ofMed. 1997. У.337,?23: 1641-1647.

41. Diamond Т., L. Nery, Posen S. Spinal and peripheral bone mineral densities in acromegaly: the effects of excess growth hormone and hypogonadism. Ann. Intern. Med. 1989. V.I 11, N7. P. 567-573.

42. Eastell R., Yergey A.L., Vieira N.E., Cedel S.L, Kumar R., Riggs B.L. Interrelationship among vitamin D metabolism, true calcium absorption, parathyroid function, and age in women: evidence of an agerelated intestinal resistance to 1,25-dihydroxyvitamin D action. J Bone Miner Res. 1991. N6 (2). P. 125-132.

43. Faulkner K.G., Cummings S.R., Black D., Palermo L., Gluer C.C., Genant U.K. Simple measurement of femoral geometry predicts hip fracture -the study of osteoporotic fractures. J Bone Miner Res. 1993. 8- P. 1211-1217.

44. Fransis R.M., Sutcliffe A.M. and Scane A.C. Pathogenesis of osteoporosis. In "Osteoporosis", eds. J. Stevenson and R.Lindsay. Chapman and Hall Medical, London. 1998. P. 29-51.

45. Gideon A. Introduction to bone biology. Bone. 1992. N13. P. 53-56.

46. Henri H.L., Norman A.W. Vitamin D: Metabolism and biological actions. Ann Rev Nutr. 1984. N4. P. 493-520.

47. Kanis J.A. Requirements (or calcium and its use in the management of osteoporosis. In "Osteoporosis", eds. J. Stevenson and R.Lindsay. Chapman and Hall Medical, London, 1998. P. 215-242.

48. Kleerekoper M. and Nelson D.A. Fluoride therapy for postmenopausal osteoporosis. In "Osteoporosis", eds. .1. Stevenson and R.Lindsay. Chapman and Hall Medical. London. 1998. P. 277-292.

49. Luengo M. and Picado С. Calcitonin - nasal sprey- treatment of steroid-induced osteopenia in chronic steroid-depend asthma. A two years follow-up study. Euro Resp. J. 1993. V.6 (suppl.17): 257. CCT 1176.

50. Lukert В.P. and Raiz L.G. Glucocorticoid induced osteoporosis; pathogenesis and management. Ann. Intern. Med. 1990. V.I 12. P. 353-364.

51. Lugli R., Brunetti G., Salvioli G. Effect of osseinhydroxyapatite compound (Ossopan) on back pain in the elderly. Results of placebocontrolled trial. Clin. Trial J. 1990. N27 (3). P. 141.

52. Manning P.J.,EvansM.С. and Reid I.R. Normal bone mineral density following cure of Cushing^ syndrome. Clin. Endocrinol. 1992. V.36. P. 229-34.

53.

Manolagas S.C. Role Of Cytocinesin Bone Resorption. Bone. 1995. N16(1). abstract 42. P. 9 IS.

54.

Mazess R.B. Fracture risk: a role for compact bone. Calcif Tissue Int. 1990. N47. P. 191-193.

55. MorrisonN.A, Qi J.L., TokataA, Kelly P.J., Croffs L., Nguyen T.V., Sambrook P.N., Eisman J.A. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles. Nature. 1994. N367. P. 284-287.

56. Ravaglia G., Fori P., Pratelli L., Maioli F., Scali C.R., Bonini A.M., Tedioli S., Marasti N. The Assotiation of Agein with Calcium Active Hormone Status in Men. Age Aging. 1994. N23. P. 127-131.

57. Rizzoli R., Chevalley Т., Slosman D.O. et al. Sodium-monofluorophosphate increases vertebral bone mineral density in patients with corticoid-induced osteoporosis. Osteoporosis Int. 1995. N5. P. 39-46.

58. Seino Y. and Ishida H. Diabetic Osteopenia: Pathophysiology and Clinical Aspects. Diabetes Metabolism Revievs. 1995. V. 11, N1. P. 21-35.

59.

Wren B.G. Megatrials of hormonal replacement therapy. Drugs and Awe,. 1998. V. 12, N5. P. 343-348.